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Analysis of the mechanisms underlying development of neuropsychiatric diseases with focus on astrocytic potassium buffering function

Research Project

Project/Area Number 21K06587
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47040:Pharmacology-related
Research InstitutionOsaka Medical and Pharmaceutical University

Principal Investigator

Ohno Yukihiro  大阪医科薬科大学, 薬学部, 教授 (00432534)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 清水 佐紀  大阪医科薬科大学, 薬学部, 准教授 (00630815)
國澤 直史  大阪医科薬科大学, 薬学部, 助教 (10858096)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywordsアストロサイト / 内向き整流性Kir4.1チャネル / 空間的カリウム緩衝機構 / 抑うつ・不安障害 / 認知機能障害 / てんかん / 精神疾患 / 神経疾患 / うつ病 / けいれん発作 / 不安障害
Outline of Research at the Start

アストロサイトの空間的カリウム(K+)緩衝機能は、神経発火に伴い上昇する細胞外K+のクリアランス機構であり、アストロサイトに局在する内向き整流性Kir4.1チャネルにより仲介される。近年、Kir4.1チャネルの機能変動が中枢疾患の発症に重要な役割を果たすことが示唆されているが、その詳細な調節メカニズムは不明である。そこで本研究では、精神疾患の発症制御におけるグリア空間的K+緩衝機構の役割を明らかにすることを目的とし、各種疾患モデルにおけるKir4.1チャネルの発現変動を時空間的に解析するとともに、精神疾患の発症および治療におけるグリア機能を明らかにする。

Outline of Final Research Achievements

We evaluated the therapeutic potential of the inwardly rectifying Kir4.1 channels, which are specifically located in brain astrocytes and mediate the astrocytic spatial K+ buffering function. From studies using various CNS disease models, we found that Kir4.1 channel blockers show antidepressant and anxiolytic actions, and ameliorate cognitive impairment. They also alleviated the neuronal cell damage induced by brain inflammation. In addition, studies using primary astrocyte culture systems showed that Kir4.1 channel blockers facilitate the expression of neurotrophic factors such as BDNF in astrocytes. Our results suggest that inhibition of the Kir4.1 channel in astrocytes is useful for treating depression, anxiety, and cognitive dysfunction in psychiatric disorders.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

既存の神経疾患治療薬は全て神経細胞を作用標的として開発されてきており、脳のグリア細胞をターゲットとした治療薬は存在しない。また、既存の治療薬では治癒できない疾患、症状は非常に多く、治療抵抗性を示す患者群も膨大な数にのぼる。こういった背景から、アストロサイトをターゲットとする“グリア創薬”という新たな概念の創薬研究が期待されている。本研究の成果は、脳アストロサイトに局在するKir4.1チャネルの阻害が精神神経疾患の抑うつ・不安障害や認知機能障害を改善できる可能性を示すものであり、難治性神経疾患への新たな治療法開発への応用が期待される。

Report

(4 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (25 results)

All 2024 2023 2022 2021 Other

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (20 results) Remarks (3 results)

  • [Journal Article] Mechanisms Underlying Dopaminergic Regulation of Nicotine-Induced Kinetic Tremor2022

    • Author(s)
      Masaki Kato, Naofumi Kunisawa, Saki Shimizu, Higor A. Iha, Yukihiro Ohno
    • Journal Title

      Frontiers in Pharmacology

      Volume: 13 Pages: 938175-938175

    • DOI

      10.3389/fphar.2022.938175

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Emerging Roles of Astrocyte Kir4.1 Channels in the Pathogenesis and Treatment of Brain Diseases.2021

    • Author(s)
      Y. Ohno, N. Kunisawa, S. Shimizu
    • Journal Title

      Int. J. Mol. Sci.

      Volume: 22 Issue: 19 Pages: 10236-10236

    • DOI

      10.3390/ijms221910236

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Kir4.1チャネル阻害薬quinacrineの抗うつ効果におけるアストロサイトの関与2024

    • Author(s)
      日下綾菜、石﨑悠斗、井上莉歩、楠野将也、清水佐紀、大野行弘
    • Organizer
      日本薬学会第144年会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Kir4.1チャネル阻害薬quinacrineの 神経炎症を伴う認知機能障害に対する改善作用2024

    • Author(s)
      石崎悠斗、清水佐紀、妹尾帆夏、田原拓真、大野行弘
    • Organizer
      日本薬学会第144年会
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  • [Presentation] フルオロクエン酸によるアストロサイトの不活性化がペンチレンテトラゾール誘発けいれんに及ぼす影響2024

    • Author(s)
      國澤直史、清水佐紀、大野行弘
    • Organizer
      第144回日本薬理学会近畿部会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] ニコチンによる運動興奮症状の発現におけるアストロサイトの関与2023

    • Author(s)
      國澤直史、江原澪、河田千佳、後藤光佑、清水佐紀、大野行弘
    • Organizer
      第143回日本薬理学会近畿部会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] フルオロクエン酸投与によるアストロサイト不活性化モデルの作成2023

    • Author(s)
      後藤光佑、國澤直史、河田千佳、江原澪、清水佐紀、大野行弘
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      第73回日本薬学会関西支部総会・大会
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  • [Presentation] ニコチンによる運動興奮症状発現におけるアストロサイト活性化の役割2023

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      河田千佳、國澤直史、後藤光佑、江原澪、清水佐紀、大野行弘
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      第73回日本薬学会関西支部総会・大会
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      菊池絵理、清水佐紀、石崎悠斗、高橋良輔、池田昭夫、大野行弘
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      第53回臨床神経生理学会学術大会
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  • [Presentation] Effects of the Kir4.1 blocker, quinacrine, on lipopolysaccharide-induced cognitive impairment2023

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      Yuto Ishizaki, Saki Shimizu, Honatsu Seo, Takuma Tahara, Yukihiro Ohno
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      第97回日本薬理学会年会
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  • [Presentation] Effects of the intrahippocampal injection of anti-Lgi1 antibody on cognitive function and seizure susceptibility in mice2023

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      Eri Kikuchi,, Saki Shimizu, Yuto Ishizaki, Akihiro Shimotake, Kiyohide Usami, Masao Matsuhashi, Ryosuke Takahashi, Akio Ikeda, Yukihiro Ohno
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      第97回日本薬理学会年会
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      國澤直史、加藤将貴、小田明奈、白川美波、坂口茉鈴、清水佐紀、大野行弘
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      日本薬学会第143年会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] コルチコステロン慢性投与マウスのうつ様症状に対するKir4.1チャネル阻害薬の作用評価2023

    • Author(s)
      清水佐紀、堀名宏紀、中野諒子、廣瀬由佳、大野行弘
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      日本薬学会第143年会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Lipopolysaccharideによる神経炎症性アルツハイマー病モデルの確立2022

    • Author(s)
      毎田愛莉、清水佐紀、石﨑悠斗、森山芽衣、宮越樹里、佐納 匠、大野行弘
    • Organizer
      第72回日本薬学会関西支部総会・大会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Lipopolysaccharide誘発急性うつ症状に対するKir4.1チャネル阻害薬の作用評価2022

    • Author(s)
      廣瀬由佳、中野諒子、堀名宏紀、清水佐紀、大野行弘
    • Organizer
      第72回日本薬学会関西支部総会・大会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Evaluation of the effects of Kir4.1 channel inhibitors on lipopolysaccharide-induced depressive behavior2022

    • Author(s)
      Saki Shimizu, Ryoko Nakano, Yuka Hirose, Kouki Horina, Yukihiro Ohno
    • Organizer
      第96回日本薬理学会年会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] ニコチンによる運動興奮症状におけるアストロサイトの関与2022

    • Author(s)
      國澤直史、加藤将貴、小田明奈、白川美波、坂口茉鈴、清水佐紀、大野行弘
    • Organizer
      第96回日本薬理学会年会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Pentylenetetrazole誘発けいれんに対するアストロサイト選択的阻害剤フルオロクエン酸の影響2022

    • Author(s)
      國澤直史、加藤将貴、髙田和志、豊桝美沙、藤原安哉子、清水佐紀、大野行弘
    • Organizer
      第95回日本薬理学会年会
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      2021 Research-status Report
  • [Presentation] Kir4.1チャネル遮断薬quinacrineによる急性うつ病モデルマウスを用いた抗うつ効果の評価2022

    • Author(s)
      清水佐紀、中村義弘、日垣愛生、東野いずみ、石﨑悠斗、大野行弘
    • Organizer
      日本薬学会第142回年会
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      2021 Research-status Report
  • [Presentation] アストロサイト選択的抑制剤フルオロクエン酸の内向き整流性Kir4.1チャネル発現およびペンチレンテトラゾールけいれん感受性に対する作用評価2022

    • Author(s)
      國澤直史、加藤将貴、髙田和志、豊桝美沙、藤原安哉子、清水佐紀、大野行弘
    • Organizer
      日本薬学会第142回年会
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      2021 Research-status Report
  • [Presentation] マウス強制水泳試験を用いたKir4.1チャネル阻害薬による抗うつ効果の評価2021

    • Author(s)
      日垣愛生、中村義弘、東野いずみ、石﨑悠斗、清水佐紀、大野行弘
    • Organizer
      生体機能と創薬シンポジウム
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  • [Presentation] 強制水泳試験を用いた内向き整流性カリウムチャネルKir4.1阻害薬の抗うつ作用評価2021

    • Author(s)
      清水佐紀、日垣愛生、中村義弘、東野いずみ、石﨑悠斗、大野行弘
    • Organizer
      第71回日本薬学会関西支部総会
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  • [Remarks] 大阪医科薬科大学薬学部 薬品作用解析学研究室

    • URL

      https://www.ompu.ac.jp/class/pharm/daa.html

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  • [Remarks] researchmap 大野行弘

    • URL

      https://researchmap.jp/read0156131

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      https://researchmap.jp/read0156131/

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Published: 2021-04-28   Modified: 2025-01-30  

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