Creation of New Therapeutic Strategy for Inflammatory Bowel Disease Aiming to Prevent Relapse Based on Rebuilding Mucosal Barrier
| Project/Area Number |
21K06593
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47040:Pharmacology-related
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University (2023)
University of Toyama (2021-2022) |
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Principal Investigator |
林 周作 京都薬科大学, 薬学部, 准教授 (10548217)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 動的ネットワークバイオマーカー / ゆらぎ / 未病 / Wars / 遷移点 / IBD / 大腸上皮細胞 / 粘膜治癒 / 腸管上皮細胞 / オルガノイド / 粘膜バリア / 粘膜免疫 / 腸管マクロファージ / 創傷治癒 |
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| Outline of Research at the Start |
現在、腸管の難病である炎症性腸疾患の治療において長期寛解維持を実現することが重要であると世界的に認識されている。しかし、再燃の予防または寛解維持を目的とした治療薬の選択肢は少なく、長期寛解維持を実現させる新規治療薬の創出が求められている。これまでの研究から、腸管マクロファージのIL-10産生を亢進させることが、再燃を予防し、長期の寛解維持を実現できるのではないかと考え、探索研究から腸管マクロファージにおけるIL-10産生を亢進させる候補薬物としてベルベリンを見出した。そこでベルベリンが、再燃を予防することにより、長期寛解維持を実現するリード化合物として有用であることの検証を本研究で遂行する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、炎症性腸疾患（IBD）の治療における再燃の予測・予防を目標として、動的ネットワークバイオマーカー（DNB）解析を用いたIBD病態マウスモデルでの疾病前状態（未病）の検出ならびにDNB遺伝子の病態生理学的意義の検証を行なった。まず、遺伝子発現のゆらぎに着目して健康状態から未病状態への遷移を科学的かつ客観的に捉える新たな数理解析手法であるDNB解析をIBDモデルにおいて実施し、IBD症状の発症前に27個のDNB遺伝子の発現が同期して大きく揺らぐ遷移点（未病状態）を検出した。
次にDNB遺伝子が病態生理学的に意味をもつ遺伝子であることを実証するため、東京工業大学の井村教授の研究グループの協力を得て、制御理論解析によるDNB遺伝子のランク付けを行なった。さらにGEO databaseを用いてヒトIBD患者におけるDNB遺伝子の発現解析を行なった。これらの解析結果から、DNB遺伝子の中でWarsを介入の第一候補とした。
IBDモデルにおいてWars/WRSに介入するため、リコンビナントWRS（rWRS）をIBDモデルに投与したところ、IBD症状が抑制された。一方、抗WRS抗体の投与はIBD症状を悪化させた。よって、Wars/WRSはIBD病態に対して保護的に働くことが示唆された。さらに、Wars/WRSへの介入がDNB遺伝子の揺らぎに及ぼす影響を明らかにするため、IBDモデルでの未病のタイミングにおけるDNB遺伝子の発現を解析した。rWRSを投与したIBDモデルの大腸組織ではWarsの発現の揺らぎが有意に減少していたが、抗WRS抗体を投与したIBDモデルの大腸組織ではWarsの発現の揺らぎに変化は認められなかった。故に、Warsを始めとするDNB遺伝子の揺らぎを抑制させることが、再燃予防や寛解維持を介したIBD病態の改善に繋がる可能性が考えられた。
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Report
(3 results)
Research Products
(17 results)
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[Patent(Industrial Property Rights)] 動的ネットワークバイオマーカーとしてのトリプトファニルｔＲＮＡ合成 酵素様タンパク質を有効成分として含む、炎症性腸疾患の治療、再燃予防、又は寛解維持 のための医薬組成物2024
Inventor(s)
林周作, 門脇真, 奥牧人, 齋藤滋, 合原一幸, 井村順一
Industrial Property Rights Holder
林周作, 門脇真, 奥牧人, 齋藤滋, 合原一幸, 井村順一
Industrial Property Rights Type
特許
Industrial Property Number
2024-014859
Filing Date
2024
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