Development of Cyclodextrin Therapy for Niemann-Pick Disease Type C Without Hearing Impairment

• Project/Area Number: 21K06596
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47040:Pharmacology-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: Irie Tetsumi 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 特任教授 (60150546)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石塚 洋一 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (70423655) ; 近藤 悠希 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 准教授 (90721879) ; 竹尾 透 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 教授 (10517014)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: ニーマン・ピック病C型 / シクロデキストリン / 聴覚障害 / 神経障害 / 肝障害 / ニーマンピック病C型 / Niemann-Pick disease / ライソゾーム病 / cyclodextrin / NPC

Outline of Research at the Start

本研究では、NPC治療薬候補HPBCDの有害作用である“聴覚障害”の克服を目指して、HPBCDの聴覚毒性発現機構の解明とその予防・治療法の開発を行う。更に、HPBCDより安全性に優れる次世代治療薬候補の開発を目指した基礎的検討を行う。

Outline of Final Research Achievements

Niemann-Pick disease type C (NPC) is a congenital metabolic disorder caused by cholesterol transport dysfunction. 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPBCD) has been highlighted as a groundbreaking therapeutic candidate, with global clinical trials confirming its efficacy. However, hearing impairment has emerged as a significant adverse reaction, posing a major obstacle to its approval. This study aimed to elucidate the mechanism of HPBCD-induced ototoxicity and to explore safer novel therapeutic alternatives. The results demonstrated that HPBCD damages the outer hair cells of the inner ear by extracting cholesterol. It was also shown that the therapeutic dose can be separated from the ototoxic dose. Furthermore, we identified new potential therapeutic candidates to replace HPBCD.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

NPCはリソソーム病に分類される先天代謝異常症で難病指定されている。その治療薬候補であるが聴覚障害の有害反応が問題視されているHPBCDの聴覚毒性機序の一部を解明した点、また、聴覚障害性とCD誘導体の構造毒性相関を明らかにした点で、学術的意義が極めて高いと考える。また、それらの知見に基づき、HPBCDの至適投与量とゆり安全な新規治療薬候補を見出した点で、難病治療に貢献できる社会的意義の高い成果を得たと考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Long-term efficacy of intrathecal cyclodextrin in patients with Niemann-Pick disease type C (2024)
  • Author(s): Matsuo Muneaki、Sakakibara Takafumi、Sakiyama Yoshio、So Tetsumin、Kosuga Motomichi、Kakiuchi Toshihiko、Ichinose Fumio、Nakamura Takuji、Ishitsuka Yoichi、Irie Tetsumi
  • Journal Title: Brain and Development Volume: 46 Issue: 5 Pages: 207-212
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2024.03.002
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Different solubilizing ability of cyclodextrin derivatives for cholesterol in Niemann-Pick disease type C treatment. (2023)
  • Author(s): Yamada Y, Fukaura-Nishizawa M, Nishiyama A, Ishii A, Kawata T, Shirakawa A, Tanaka M, Kondo Y, Takeo T, Nakagata N, Miwa T, Takeda H, Orita Y, Motoyama K, Higashi T, Arima H, Seki T, Kurauchi Y, Katsuki H, Higaki K, Minami K, Yoshikawa N, Ikeda R, Matsuo M, Irie T, Ishitsuka Y.
  • Journal Title: Clin Transl Med. Volume: 13 Issue: 8
  • DOI: 10.1002/ctm2.1350
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cyclodextrins applied to the treatment of lysosomal storage disorders (2022)
  • Author(s): Ishitsuka Yoichi、Irie Tetsumi、Matsuo Muneaki
  • Journal Title: Advanced Drug Delivery Reviews Volume: 191 Pages: 114617-114617
  • DOI: 10.1016/j.addr.2022.114617
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fine-tuned cholesterol solubilizer, mono-6-O-α-D-maltosyl-γ-cyclodextrin, ameliorates experimental Niemann–Pick disease type C without hearing loss (2022)
  • Author(s): Yamada Y, Miwa T, Nakashima M, Shirakawa A, Ishii A, Namba N, Kondo Y, Takeo T, Nakagata N, Motoyama K, Higashi T, Arima H, Kurauchi Y, Seki T, Katsuki H, Okada Y, Ichikawa A, Higaki K, Hayashi K, Minami K, Yoshikawa N, Ikeda R, Ishikawa Y, Kajii T, Tachii K, Takeda H, Orita Y, Matsuo M, Irie T, Ishitsuka Y
  • Journal Title: Biomedicine & Pharmacotherapy Volume: 155 Pages: 113698-113698
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113698
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of 6-O-α-maltosyl-β cyclodextrin on lipid metabolism in Npc1-deficient Chinese hamster ovary cells (2022)
  • Author(s): Okada By Yasuyo、Kuroiwa Sayako、Noi Ayaka、Tanaka Ayaka、Nishikawa Junichi、Kondo Yuki、Ishitsuka Yoichi、Irie Tetsumi、Higaki Katsumi、Matsuo Muneaki、Ichikawa Atsushi
  • Journal Title: Molecular Genetics and Metabolism Volume: 137 Issue: 3 Pages: 239-248
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2022.09.007
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 聴覚毒性フリーな新規シクロデキストリン誘導体を用いた Niemann-Pick病C型治療法の探索 (2023)
  • Author(s): 坂井太一、石井亮良、白川愛奈、田中万祐子、池田優生、近藤悠希、山田侑世、三輪徹、竹田大樹、折田頼尚、竹尾透、中潟直己、東大志、本山敬一、有馬英俊、関貴弘、倉内祐樹、香月博志、池田龍二、檜垣克美、松尾宗明、入江徹美、石塚洋一
  • Organizer: 第40回 日本薬学会九州山口支部大会
• [Presentation] Niemann-Pick病C型治療における2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin脳室内投与療法の有効性および聴覚毒性評価を企図した逆向き橋渡し研究 (2021)
  • Author(s): 白川 愛奈, 山田 侑世, 近藤 悠希, 西山 麻美, 河田 達哉, 三輪 徹, 竹田 大樹, 折田 頼尚, 竹尾 透, 中潟 直己, 東 大志, 本山 敬一, 有馬 英俊, 倉内 祐樹, 関 貴弘, 香月 博志, 池田 龍二, 檜垣 克美, 松尾 宗明, 入江 徹美, 石塚 洋一
  • Organizer: 第74回日本薬理学会西南部会
• [Presentation] Niemann-Pick病C型治療薬候補としての2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin の有効性と安全性に対する置換度の影響 (2021)
  • Author(s): 石井 亮良, 片山 莉乃, 近藤 悠希, 山田 侑世, 東 大志, 本山 敬 一, 有馬 英俊, 檜垣 克美, 松尾 宗明, 入江 徹美, 石塚 洋一
  • Organizer: 第3８回日本薬学会九州山口支部大会
• [Presentation] Niemann-Pick病C型における2-hydroxypropyl-β-cyclodextrinの脳-肝連関の作用点の探索 (2021)
  • Author(s): 河田 達哉, 西澤 まど香, 近藤 悠希, 山田 侑世, 竹尾 透, 中潟 直己, 東 大志, 本山 敬一, 有馬 英俊, 関 貴弘, 太田 智子, 倉内 祐樹, 香月 博志, 亀井 峻輔, 首藤 剛, 甲斐 広文, 伊藤 慎悟, 緒方 星陵, 大槻 純男, 檜垣 克美, 松尾 宗明, 入江 徹美, 石塚 洋一
  • Organizer: 第3８回日本薬学会九州山口支部大会
• [Presentation] Niemann Pick 病 C 型患者にアセトアミノフェンを使用する際の肝障害リスクに関する基礎的検討 (2021)
  • Author(s): 難波 七海, 柚木崎 美織, 近藤 悠希, 山田 侑世, 竹尾 透, 中潟 直己, 江良 択実, 東 大志, 本山 敬一, 有馬 英俊, 関 貴弘, 倉内 祐樹, 香月 博志, 松尾 宗明, 檜垣 克美, 入江 徹美, 石塚 洋一
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2021
• [Presentation] Niemann-Pick病C型治療における2-hydroxypropyl-β-cyclodextrinの聴覚障害回避を目的とした至適投与条件の検討 (2021)
  • Author(s): 白川 愛奈, 山田 侑世, 近藤 悠希, 西山 麻美, 三輪 徹, 竹田 大樹, 折田 頼尚, 竹尾 透, 中潟 直己, 東 大志, 本山 敬一, 有馬 英俊, 倉内 祐樹, 関 貴弘, 香月 博志, 池田 龍二, 檜垣 克美, 松尾 宗明, 入江 徹美, 石塚洋一
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2021
• [Patent(Industrial Property Rights)] 細胞内コレステロール輸送障害に起因する疾患又は障害の治療、予防又は改善用組成物 (2023)
  • Inventor(s): 石塚洋一ほか
  • Industrial Property Rights Holder: 国立大学法人熊本大学; 日本食品化工株式会社
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2023
  • Overseas