血栓止血系分子とHMGB1の相互干渉による疼痛制御のメカニズムと臨床的意義の解明
| Project/Area Number |
21K06608
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 47040:Pharmacology-related
|
|---|
| Research Institution | Kindai University |
|---|
Principal Investigator |
川畑 篤史 近畿大学, 薬学部, 教授 (20177728)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
関口 富美子 近畿大学, 薬学部, 准教授 (90271410)
坪田 真帆 近畿大学, 薬学部, 講師 (90510123)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
|
|---|
| Keywords | 痛み / 化学療法誘発性末梢神経障害 / トロンボモジュリン / 内臓痛 / 抗凝固薬 / トロンビン / 過敏性腸症候群 / 血液凝固 / 抗血小板薬 / マクロファージ / 神経障害性疼痛 / HMGB1 / 内蔵痛 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
マウスあるいはラットの難治性疼痛モデルにおいてHMGB1の関与とトロンボモジュリンアルファの予防効果を検証した上で、HMGB1の由来細胞を同定する。次に、内因性トロンビンの活性や産生を阻害する各種抗凝固薬が、難治性疼痛の発症やトロンボモジュリンアルファの疼痛抑制効果に及ぼす影響を検証する。また、病院薬剤師の支援を得て、化学療法誘発性末梢神経障害や糖尿病性末梢神経障害の患者情報を収集し、抗凝固薬の使用が痛みの発症に悪影響を及ぼしているか否かを検証する。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
2023年度は、基礎研究において、抗がん薬ビンクリスチンをマウスに投与することで誘発される化学療法誘発性末梢神経障害（CIPN）に対して、遺伝子組換えヒト可溶性トロンボモジュリン（TMα）が予防効果を示すことを再確認した上で、このTMαの効果がトロンビン依存性にHMGB1を不活性化することで生じることを証明した。また、抗凝固薬で内因性トロンビンの活性または産生を阻害しておくと、極めて低用量のビンクリスチンによってCIPNが発症することを証明した。さらに、butyrate誘発過敏性腸症候群モデルマウスにおいて、マクロファージに加えて腸グリア細胞がHMGB1の由来細胞として働き、結腸過敏の発症に大きく寄与していることを見出だした。トロンビンは、このHMGB1を分解することで結腸過敏を抑制することを再確認した。次に、2型糖尿病マウスとして、レプチン受容体欠損マウスと高脂肪食摂取マウスを使用し、いずれのモデルにおいてもTMαによってトロンビン依存性に活性化されるTAFIa、すなわちカルボキシペプチダーゼBがC5aを分解・不活性化することで糖尿病性末梢神経障害を阻止するとの研究知見を確証するデータをさらに蓄積することができた。一方、臨床研究では、内因系凝固能や外因系凝固能（それぞれ活性化部分トロンボプラスチン時間とプロトロンビン時間で評価）が低い患者、抗凝固薬を投与している患者では、パクリタキセルやオキサリプラチンなどによるCIPNが重症化することを明らかにした。本年度の研究により、当初目的としていた検討は概ね達成することができたので、得られた研究結果を早急に論文としてまとめて学術雑誌に投稿し、成果を公表したい。
|
Report
(3 results)
Research Products
(32 results)
