アストログリアのエンドセリン受容体を標的とした外傷性脳損傷(TBI)改善薬の開発
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21K06609
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47040:Pharmacology-related
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| Research Institution | Kobe Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
小山 豊 神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (00215435)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
泉 安彦 神戸薬科大学, 薬学部, 講師 (60456837)
道永 昌太郎 明治薬科大学, 薬学部, 講師 (60624054)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | アストログリア / エンドセリン / 脳浮腫 / ETB受容体 / 神経炎症 / 神経再生 |
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| Outline of Research at the Start |
外傷性脳損傷(TBI)は、致死的なだけでなく存命した患者に後遺症を残す重篤な病態であるが、現在、有効な薬物治療は確立されていない。本研究は、TBI時に活性化し神経系の損傷・修復に関わるアストログリアの機能を制御し、TBI改善を導くとの治療戦略のもと、エンドセリン受容体作用薬およびステロイドホルモンの有効性を検証する。本助成期間においては、TBI実験モデル動物を用い、これら薬物のTBI治療効果およびアストログリアの機能に対する作用を検討し、これら薬物の治療効果に関わる機序を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
外傷性脳損傷(TBI)に対するアストログリアのエンドセリン(ET)の役割について研究し、以下の知見を得た。
ETB受容体拮抗薬による脳浮腫抑制メカニズムについて、昨年度までにETは培養アストログリアおよびマウスTBIモデルで脳浮腫惹起因子であるNa-K-Cl共輸送体(NKCC1)の発現を亢進することを明らかした。2023年度は、NKCC1発現機構を検討し、ETが培養アストログリアにおいて遺伝子転写因子である低酸素誘導因子(HIF1a)発現を増加すること、HIF1a阻害がETによるNKCC1発現を抑制することを明らかとした。またTBIモデルで、脳損傷によるHIF1a発現増加がアストログリアに由来すること、およびETB拮抗薬であるBQ788投与によりHIF1a発現が抑制されることを明らかにした。これらの結果は、TBI時のNKCC1発現増加が、ETB受容体刺激によるHIF1a活性化がNKCC1発現に関わることを示す。HIF1aはNKCC1以外にもVEGFやMMPsなどの脳浮腫惹起因子の発現に関わる。そのためBQ788はHIF1aの抑制を介して効果的な脳浮腫抑制効果を示すと考えられる。
TBIは脳内での神経炎症を惹起させ脳損傷を増悪する。2023年度はETによる炎症惹起分子の発現について、シクロオキシゲナーゼ-2(COX2)発現に対するBQ788の作用を検討した。マウスTBIモデルでは損傷後１～5日後にCOX2発現の増加が認められた。BQ788の投与はTBIによるCOX2発現を抑制した。培養アストロサイトにおいて、ET-1はCOX2発現を増加させ、その作用はBQ788で抑制された。COX2はプロスタノイド類の産生を介して種々の炎症反応を惹起する。BQ788によるCOX2発現の抑制は、TBI時の神経炎症の抑制にETB受容体の遮断が有効な方法であることを示唆する。
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Report
(3 results)
Research Products
(14 results)
