アルツハイマー病発症原因「脳内炎症」の天然レチノイドX受容体アゴニストによる制御
| Project/Area Number |
21K06636
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 47050:Environmental and natural pharmaceutical resources-related
|
|---|
| Research Institution | Aichi Gakuin University |
|---|
Principal Investigator |
井上 誠 愛知学院大学, 薬学部, 教授 (50191888)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
|
|---|
| Keywords | 核内受容体 / レチノイドX受容体 / RXRアゴニスト / アルツハイマー病 / 脳内炎症 / 抗炎症作用 / 副作用 / レチノイドX受容体アゴニスト / ミクログリア / アルツハイマー病疾患マウスモデル / 天然由来核内受容体アゴニスト |
|---|
| Outline of Research at the Start |
近年、アルツハイマー病（AD）の発症の原因として脳内炎症の関与が示唆されている。特に、脳内で神経機能の恒常性維持に重要な役割を担っているミクログリアが継続的に活性化されることで脳内に慢性炎症状態が惹起されると考えられるようになってきた。すなわち、ミクログリアの機能を制御することにより、AD発症を抑制あるいは遅延できる可能性が考えられる。本研究では抗炎症作用や神経保護・成長促進作用が期待される天然由来レチノイドX受容体アゴニストがミクログリア機能に及ぼす影響を調べ、効果的に脳内炎症を抑制することにより、ADを予防あるいは治療する方法の確立を目指す。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では前年に引き続き、抗炎症や神経保護作用が期待されるレチノイドX受容体（RXR）に焦点を絞り、当研究室で開発したRXRアゴニスト６OHAの生物活性を詳細に検討した。
結果1）6OHAと既存RXRアゴニストのベキサロテン（BEX）をマウスに経口投与した後、血清と大脳皮質を採取し、6OHAとBEXの濃度を重水素標識した6OHAを内部標準としてLC/MS/MSで測定した。その結果、6OHAは投与30分後の血清においてTmaxに達し、BEXの約6.6倍のCmax値に達した。一方大脳皮質では、6OHAは投与30分後においてTmaxに達し、BEXの約1.88倍のCmax値に達した。6OHAの血中から脳への移行率は2.60％とBEXに比べ若干低かったが、6OHAは脳内に早期に移行し、遺伝子転写を活性化できるRXRアゴニストであることがわかった。
結果2）ミクログリア様細胞MG5を6OHAあるいはBEXで6時間処理した後のｍRNA発現をRNAseq法で解析した。その結果、2倍以上あるいは1/2以下に変動した遺伝子をGene Ontology（GO）解析したところ、両RXRアゴニストで変動した多くの遺伝子は、脂質代謝や炎症反応に関連したGO termに分類された。特に6OHAはBEXに比べchemotaxis、response to stimuliに分類される遺伝子群が多く、BEXに比べて炎症の惹起、収束に関連した遺伝子群の制御により深く関与している可能性が示唆された。
結果3）6OHAはarginase-1，Ccl6, Ccl17, Ccl22など炎症を収束させると考えられる遺伝子群のmRNAを6OHA処理後24時間から36時間にMG5細胞に誘導することを見出した。
以上総合的に考えると、6OHAは炎症の発症を初期に抑制する作用と炎症を早期に収束させる作用を有することが示唆された。
|
Report
(3 results)
Research Products
(2 results)
