Elucidation of the pathophysiology of drug-induced depression and development of treatment methods using medical big data analysis

• Project/Area Number: 21K06646
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: Gifu Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 中村 光浩 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (30433204)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 井口 和弘 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (10295545) ; 位田 雅俊 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (70512424)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: ビッグデータ / 有害事象 / 副作用 / 遺伝子-タンパク質相互作用 / エンリッチメント解析 / 薬剤惹起性うつ病 / drug-induced depression / 機械学習 / 医療ビッグデータ / ドラッグリポジショニング / ファーマコビジランス / 市販後調査 / 副作用自発報告

Outline of Research at the Start

本研究の目的は、エビデンスに基づくDID治療法を確立することである。SRSを用いてDIDリスク評価を行いDID発症プロファイルを検討する。DID関連遺伝子をデータ駆動型解析で見出し、in vivoの遺伝子発現解析 (DNAマイクロアレイ)で検証する。併用薬のDIDに及ぼす影響を評価することによりDID治療薬の新たな有用性を究明する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、副作用ビッグデータを用いて、医薬品により引き起こされるうつ病の原因薬剤とそのリスクを抑制する治療薬を見出すことである。令和4年度は、副作用ビッグデータをさまざまな解析軸で解析して、医薬品適正使用に役立つ知見を得た。さらに副作用ビッグデータと生命科学ビッグデータを融合させたデータ駆動型解析を行い、医薬品と関連する遺伝子及び蛋白質を探索する。また、機械学習による有害事象予測の技術開発もあわせて行う。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

自発有害事象データベース(SRS)の米国食品医薬品局 (FDA)の FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) を用いて、モンテルカストが薬剤惹起性うつ病(DID: drug-induced depression) との関連性を示唆する結果を得た。リアルワールドデータのSRSにおけるDID発症リスクと公開遺伝子情報データベースから薬剤と相互作用のある遺伝子、蛋白質を探索した。モンテルカストと直接相互作用を起こす遺伝子を、DGIdb (drug-gene interaction database)、DSigDB (drug　signatures database)、STITCHなどのデータベースからseedとして選択した。iRefIndexを用いてseed遺伝子と間接的に相互作用する遺伝子をさらにライブラリー化した。Cytoscapeを用いて molecular complex detection (MCODE) plug-inによりクラスター化した。各クラスターのネットワーク情報をKyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) enrichment analysisを用いて生体機能に変換し 、DisGeNET (R package: enrichDGN)を用いて疾患の関連スコアと して評価した。その結果、モンテルカストのDID関連遺伝子の候補としてHCRT (ヒポクレチン(オレキシン)神経ペプチド前駆体)、HTR2A (セロトニンレセプター)、KALRN (ヒトkalirin, RhoGEF キナーゼ) を見出した。この内容を、日本薬学会 第143年会で発表した。

Strategy for Future Research Activity

今後、種々の患者背景及び併用薬による有害事象リスク抑制機序を検討する。また、機械学習による有害事象予測を行う。データ駆動型解析から得られた仮説をin vivoの遺伝子発現解析で検証することにより、現在のDID治療薬の選択にエビデンスを与えるとともに新たな薬剤惹起性うつ病(DID)治療薬の発見を目指す。

Research Products

• [Journal Article] Analysis of drug-induced hand-foot syndrome using a spontaneous reporting system database (2022)
  • Author(s): Yoshida Yu、Sasaoka Sayaka、Tanaka Mizuki、Matsumoto Kiyoka、Inoue Misaki、Satake Riko、Shimada Kazuyo、Mukai Ririka、Suzuki Takaaki、Iwata Mari、Goto Fumiya、Mori Takayuki、Mori Koki、Yoshimura Tomoaki、Nakamura Mitsuhiro
  • Journal Title: Therapeutic Advances in Drug Safety Volume: 13 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1177/20420986221101963
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Association between seasonal influenza vaccines and the increased risk of acute disseminated encephalomyelitis, estimated using the Vaccine Adverse Event Reporting System (2022)
  • Author(s): Fujimori Miyoko、Mitsuhiro Nakamura
  • Journal Title: Die Pharmazie Volume: 77 Pages: 262-269
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Osteonecrosis of the Jaw Caused by Denosumab in Treatment-Na?ve and Pre-Treatment with Zoledronic Acid Groups: A Time-to-Onset Study Using the Japanese Adverse Drug Event Report (JADER) Database (2022)
  • Author(s): Hasegawa Shiori、Ikesue Hiroaki、Satake Riko、Inoue Misaki、Yoshida Yu、Tanaka Mizuki、Matsumoto Kiyoka、Wakabayashi Wataru、Oura Keita、Muroi Nobuyuki、Hashida Tohru、Iguchi Kazuhiro、Nakamura Mitsuhiro
  • Journal Title: Drugs - Real World Outcomes Volume: 9 Issue: 4 Pages: 659-665
  • DOI: 10.1007/s40801-022-00324-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Analysis of Prednisolone-Induced Osteoporosis Using the Japanese Adverse Drug Event Report Database (2022)
  • Author(s): Wakabayashi Wataru、Tanaka Mizuki、Matsumoto Kiyoka、Satake Riko、Inoue Misaki、Yoshida Yu、Oura Keita、Suzuki Takaaki、Iwata Mari、Hasegawa Shiori、Masuta Mayuko、Uranishi Hiroaki、Maezawa Mika、Nakamura Mitsuhiro
  • Journal Title: Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences Volume: 25 Pages: 369-376
  • DOI: 10.18433/jpps33001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neuropsychiatric Adverse Events of Montelukast: An Analysis of Real-World Datasets and drug?gene Interaction Network (2021)
  • Author(s): Umetsu Ryogo、Tanaka Mizuki、Nakayama Yoko、Kato Yamato、Ueda Natsumi、Nishibata Yuri、Hasegawa Shiori、Matsumoto Kiyoka、Takeyama Noriaki、Iguchi Kazuhiro、Tanaka Hiroyuki、Hinoi Eiichi、Inagaki Naoki、Inden Masatoshi、Muto Yoshinori、Nakamura Mitsuhiro
  • Journal Title: Frontiers in Pharmacology Volume: 12 Pages: 764279-764279
  • DOI: 10.3389/fphar.2021.764279
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pharmacovigilance study of anti-infective-related acute kidney injury using the Japanese adverse drug event report database (2021)
  • Author(s): Nakao Satoshi、Hasegawa Shiori、Umetsu Ryogo、Shimada Kazuyo、Mukai Ririka、Tanaka Mizuki、Matsumoto Kiyoka、Yoshida Yu、Inoue Misaki、Satake Riko、Nishibata Yuri、Liao Jun、Nakamura Mitsuhiro
  • Journal Title: BMC Pharmacology and Toxicology Volume: 22 Issue: 1 Pages: 47-47
  • DOI: 10.1186/s40360-021-00513-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Analysis of Drug-Induced Gastrointestinal Obstruction and Perforation Using the Japanese Adverse Drug Event Report Database (2021)
  • Author(s): Satake Riko、Matsumoto Kiyoka、Tanaka Mizuki、Mukai Ririka、Shimada Kazuyo、Yoshida Yu、Inoue Misaki、Hasegawa Shiori、Iguchi Kazuhiro、Ikesue Hiroaki、Shimizu Shinya、Nishida Shohei、Suzuki Akio、Hashida Tohru、Nakamura Mitsuhiro
  • Journal Title: Frontiers in Pharmacology Volume: 12 Pages: 692292-692292
  • DOI: 10.3389/fphar.2021.692292
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] モンテルカストの中枢神経系有害事象：リアルワールドデータを用いた薬物-遺伝子相互作用ネットワーク分析 (2023)
  • Author(s): 梅津亮冴、田中瑞希、中山蓉子、加藤大和、上田夏実、西端友里、長谷川栞、松本清香、竹山徳明、井口和弘、田中宏幸、檜井栄一、稲垣直樹、位田雅俊、武藤吉徳、中村光浩
  • Organizer: 日本薬学会 第143年会
• [Presentation] 自発報告データベースを用いたパクリタキセル製剤の有害事象プロファイルの比較 (2023)
  • Author(s): 平出耕石、長沼美沙、田原耕平、長谷川栞、福田昌穂、井上実咲、笹岡沙也加、畠平春中尾智史、向井梨々香、吉村知哲、加藤武司、竹内洋文、中村光浩
  • Organizer: 日本薬学会 第143年会
• [Presentation] 有害事象自発報告データベースを用いた抗生物質による急性腎障害の解析 (2023)
  • Author(s): 中尾智史、長谷川栞、梅津亮冴、島田和代、向井梨々香、田中瑞希、松本清香、吉田悠羽、井上実咲、佐竹梨香、西端友里、Liao Jun、中村光浩
  • Organizer: 日本薬学会 第143年会
• [Presentation] 注射薬の血管外漏出による皮膚障害のプロファイルと転帰：Japanese Adverse Drug Event Report database (JADER)を用いた解析 (2023)
  • Author(s): 前澤美佳、井上実咲、佐竹梨香、若林亘、大浦圭太、宮坂香海、広藤咲子、後藤史也、岩田麻里、鈴木貴晃、田中秀幸、堀部めぐみ、中尾智史、辻敏和、家入一郎、井口和弘、中村光浩
  • Organizer: 日本薬学会 第143年会
• [Presentation] Gentamicin-induced hearing loss: a retrospective study using the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System and a drug－gene network analysis using the DIseAse MOdule Detection algorithm (2022)
  • Author(s): Mitsuhiro NAKAMURA, Mizuki TANAKA, Kiyoka MATSUMOTO, Riko SATAKE, Yu YOSHIDA, Misaki INOUE, Shiori HASEGAWA, Takaaki SUZUKI, Mari IWATA, Kazuhiro IGUCHI
  • Organizer: CBI学会2021年大会
• [Presentation] Adverse events of smoking cessation treatments (nicotine replacement therapy and non-nicotine prescription) reported in the FDA Adverse Event Reporting System (2004-2016) (2022)
  • Author(s): Mitsuhiro NAKAMURA, Yumi MOTOOKA, Toshinobu MATSUI, Rachel M. SLATON, Ryogo UMETSU, Akiho FUKUDA, Misa NAGANUMA, Shiori HASEGAWA, Sayaka SASAOKA, Haruna HATAHIRA, Kazuhiro IGUCHI
  • Organizer: The 21st Asian Conference on Clinical Pharmacy (ACCP) in Nagoya
• [Presentation] Comparison of the time of onset of peripheral neuropathy with solvent-based and nanoparticle albumin-bound paclitaxel formulations using the Japanese Adverse Drug Event Report database (2022)
  • Author(s): Misaki Inoue, Kiyoka Matsumoto, Mizuki Tanaka, Yu Yoshida, Riko Satake, Fumiya Goto, Kazuyo Shimada, Ririka Mukai, Shiori Hasegawa, Takaaki Suzuki, Hiroaki Ikesue, Jun Liao, Tohru Hashida, Mitsuhiro Nakamura
  • Organizer: The 21st Asian Conference on Clinical Pharmacy (ACCP) in Nagoya
• [Presentation] 有害事象報告データベースを用いたプレドニゾロンによる骨粗鬆症の解析 (2022)
  • Author(s): 若林亘、松本清香、田中瑞希、井上実咲、吉田悠羽、佐竹梨香、大浦圭太、長谷川栞、鈴木貴晃、岩田麻里、中村光浩
  • Organizer: 日本薬学会第142年会
• [Presentation] 有害事象自発報告データベースを用いた漢方薬による薬剤性間質性肺疾患の解析 (2022)
  • Author(s): 大浦圭太、田中瑞希、松本清香、佐竹梨香、井上実咲、吉田悠羽、若林亘、長谷川栞、岩田 麻里、鈴木貴晃、中村光浩
  • Organizer: 日本薬学会第142年会
• [Presentation] Analysis of polypharmacy effects in older patients using Japanese Adverse Drug Event Report database (2021)
  • Author(s): Mitsuhiro NAKAMURA, Junko ABE, Ryogo UMETSU, Hiroaki URANISHI, Honami SUZUKI, Yuri NISHIBATA, Yamato KATO, Natsumi UEDA, Sayaka SASAOKA, Haruna HATAHIRA, Yumi MOTOOKA, Mayuko MASUTA
  • Organizer: 第31回医療薬学会年会
• [Presentation] JADERを用いた免疫グロブリン製剤投与による無菌性髄膜炎に関する解析 (2021)
  • Author(s): 升田万祐子, 佐竹梨香, 吉田悠羽, 井上実咲, 松本清香, 田中瑞希, 楠川侑吾, 村田龍宣, 村岡淳二, 中村光浩
  • Organizer: 第23回日本医薬品情報学会総会・学術大会
• [Presentation] 有害事象自発報告データベースを用いたClostridioides difficile関連腸炎の評価 (2021)
  • Author(s): 升田万祐子, 中尾智史, 長谷川栞, 島田和代, 向井梨々香, 田中瑞希, 松本清香, 浦西洋彰, 池末 裕明, 橋田亨, 井口和弘, 中村光浩
  • Organizer: 第31回医療薬学会年会,
• [Presentation] Gentamicin-induced hearing loss: a toxicological study using drug－gene network analysis (2021)
  • Author(s): Mizuki Tanaka, Kiyoka Matsumoto, Riko Satake, Yu Yoshida, Misaki Inoue, Shiori Hasegawa, Takaaki Suzuki, Mari Iwata, Kazuhiro Iguchi, Mitsuhiro Nakamrua
  • Organizer: CBI学会2021年大会