| Project/Area Number |
21K06657
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | Shujitsu University |
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Principal Investigator |
森 秀治 就実大学, 薬学部, 教授 (50220009)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
豊村 隆男 就実大学, 薬学部, 准教授 (40425137)
渡邊 政博 就実大学, 薬学部, 准教授 (10758246)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | 炎症 / 自然免疫 |
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| Outline of Research at the Start |
生活習慣病に代表される組織リモデリング病態の病巣局所に内因性AGEが出現し，これらが炎症・免疫系の過剰亢進を介して病巣の拡大・増悪化に大きく関与すると共に，内因性AGEのシグナル遮断が病態制御に直結することを見出した。本研究では，１）内因性AGEをコアとする起炎性複合体（いわゆる細胞外起炎性インフラマソーム）の構成因子群の同定と存在様式を明確化すると共に，２）各構成因子間の相互作用と制御機構の実態解明を行い，３）内因性AGE－受容体間結合評価系を駆使したシグナル遮断物質の探索研究を実施し，組織リモデリング病態に対する新規分子標的薬の開発・応用を目指す予定である。
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年，欧米化した食生活やライフスタイルの変化に伴って生じる慢性炎症が，生活習慣病の発症や重症化に大きく関与していることが明らかにされつつある。しかし，慢性炎症の発生機序や制御法の詳細については未だに不明な点が多く残されている。これまでの研究で，AGEsを特異リガンドとしたアフィニティ担体を用いてAGEs親和性を持つ生体内因子を探索したところ，リボソーム構成因子（RPs）が高い結合親和性を示すことが判明した。その後の解析で，RPL9が敗血症モデルの血清中に出現してくること，AGEsのみならず代表的DAMPsであるHMGB1とも直接的に結合することが明らかとなった。更に，マクロファージ系細胞を用いた機能解析の結果，RPL9はDAMPsとしての作用は示さなかったものの，その一方でLPS+HMGB1共刺激誘性TNF-a 発現亢進を有意に抑制することを見出した。本研究において，RPS5もRPL9と同様にTNF-a発現応答を抑制することを見出した。RPL9とRPS5は，共にカチオン性タンパク質としての共通点を持ち，カチオン性人工ポリペプチドであるポリ-L-リジンやRPL9のカチオン領域由来の合成ペプチドもTNF-a発現応答を抑制した。一方，アニオン性RPsは LPS+HMGB1共刺激誘導性TNF-a発現応答の抑制効果を示さなかった。また，カチオン性RPs（RPL9やRPS5）によるTNF-a発現応答抑制作用は，AGEsの共存によって消失することも見出された。これらの結果から，カチオン性リボソーム構成分子（RPL9やRPS5）は，LPS+HMGB1共刺激誘導性炎症応答に対して抑制的役割を担っていること，AGEs蓄積が有意な病態（糖尿病など）では，この抑制作用が消失して炎症応答の増悪化に繋がっていることが示唆された。
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