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生体膜リン脂質に着目した抗がん薬誘発末梢神経障害予防/治療薬の開発

Research Project

Project/Area Number 21K06670
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
Research InstitutionWakayama Medical University (2023)
Kyushu University (2021-2022)

Principal Investigator

江頭 伸昭  和歌山県立医科大学, 薬学部, 教授 (80352269)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 川尻 雄大  九州大学, 薬学研究院, 講師 (30621685)
山本 将大  九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (50825693)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywords末梢神経障害 / 生体膜リン脂質 / グリセロリン脂質 / ドラッグリポジショニング / 抗がん薬 / 脂質メディエーター / がん化学療法
Outline of Research at the Start

オキサリプラチンなどの抗がん薬は、高頻度で末梢神経障害(手足のしびれや痛みなど)を引き起こしてがん患者の日常生活の質を著しく低下させるだけではなく、重篤例ではがん治療の継続が出来ず、医療現場で切実な問題となっている。しかし、抗がん薬誘発末梢神経障害の有効な予防/治療薬はなく、医療ニーズが満たされていない疾患(副作用)である。本研究では、神経障害の病態形成や神経再生に関与する生体膜リン脂質に着目し、新たな抗がん薬誘発末梢神経障害予防/治療薬の開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

オキサリプラチンなどの抗がん薬は、高頻度で末梢神経障害を引き起こし、がん患者のQOLを著しく低下させるだけではなく、重篤例ではがん治療の継続が出来ず、医療現場で切実な問題となっている。しかし、抗がん薬誘発末梢神経障害の有効な予防/治療法は確立されておらず、アンメットメディカルニーズが満たされていない疾患(副作用)である。我々はこれまで行ってきた研究から、膜タンパク質の異常とともに引き起こされる抗がん薬による坐骨神経の軸索やミエリンの変性などが、末梢神経障害発現の引き金になっている可能性を明らかにしてきた。一方、生体内の全ての神経系組織にあるリン脂質(グリセロリン脂質)は、生体膜形成(細胞の隔壁)、エネルギー貯蔵庫、シグナル伝達メディエーターとしての役割以外に、坐骨神経の軸索やミエリンの制御などの機能も有しており、末梢神経障害の病態形成に関与することが示唆されている。そこで本研究では、神経障害の病態形成に関与する生体膜リン脂質に着目し、新たな抗がん薬誘発末梢神経障害予防/治療薬の開発を目指す。今年度は、昨年度に引き続き、抗がん薬(オキサリプラチン、パクリタキセル、ボルテゾミブ)をラットに反復投与して、動物モデルを作製し、坐骨神経、脊髄後根神経節などのサンプルを採取し、脂肪酸分析、エイコサノイド分析を実施した。すべてモデルにおいて,脊髄組織では顕著なリピドーム変化は認められなかった。一方、坐骨神経とDRGにおいて、リン脂質画分の脂肪酸組成に目立った変化はなかったが、中性脂質画分では、オキサリプラチンモデルで坐骨神経における中性脂質量の減少、DRGにおけるパルミチン酸量の増加が認められた。パクリタキセルやボルテゾミブのモデルでは目立った変化はなかった。また、エイコサノイド分析では、オキサリプラチンおよびパクリタキセルモデルにおいて、変化傾向のある脂質メディエーターを複数見出した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

LC/MS/MS質量分析装置の都合や、勤務先が変更となったため、脂質解析等全体的に進捗がやや遅れている。

Strategy for Future Research Activity

現在実施している、抗がん薬誘発末梢神経障害の動物モデルにおけるグリセロリン脂質および脂質メディエーターの脂質解析を進めて、いくつかの責任分子を同定していく。一方、培養細胞や動物モデルを用いて、候補薬やグリセロリン脂質関連物質の神経障害抑制効果を検証していく予定である。また、今後は、質量分析顕微鏡による空間情報の取得や、組織を構成する細胞種ごとのリピドミクスを実施することで、詳細な情報を収集する必要がある。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (10 results)

All 2023 2022 2021

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 7 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] Omeprazole Suppresses Oxaliplatin-Induced Peripheral Neuropathy in a Rodent Model and Clinical Database2022

    • Author(s)
      Mine Keisuke、Kawashiri Takehiro、Inoue Mizuki、Kobayashi Daisuke、Mori Kohei、Hiromoto Shiori、Kudamatsu Hibiki、Uchida Mayako、Egashira Nobuaki、Koyanagi Satoru、Ohdo Shigehiro、Shimazoe Takao
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 23 Issue: 16 Pages: 8859-8859

    • DOI

      10.3390/ijms23168859

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Neuroprotective effects of ibudilast against tacrolimus induced neurotoxicity2022

    • Author(s)
      Zhang W, Matsukane R, Egashira N, Tsuchiya Y, Fu R, Yamamoto S, Hirota T, Ieiri I
    • Journal Title

      Toxicol Appl Pharmacol

      Volume: 449 Pages: 116112-116112

    • DOI

      10.1016/j.taap.2022.116112

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Inhibitory Effect of α1 Receptor Antagonists on Paclitaxel-Induced Peripheral Neuropathy in a Rodent Model and Clinical Database2022

    • Author(s)
      Mori Kohei、Kawashiri Takehiro、Mine Keisuke、Inoue Mizuki、Kudamatsu Hibiki、Uchida Mayako、Egashira Nobuaki、Kobayashi Daisuke、Shimazoe Takao
    • Journal Title

      Toxics

      Volume: 10 Issue: 11 Pages: 669-669

    • DOI

      10.3390/toxics10110669

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Ibudilast suppresses oxaliplatin-induced mechanical allodynia and neurodegeneration in rats2021

    • Author(s)
      Egashira N, Goto Y, Takahashi R, Iba H, Yamamoto S, Watanabe T, Kubota K, Kawashiri T, Taniguchi C, Katsurabayashi S, Iwasaki K
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Sciences

      Volume: 147 Issue: 1 Pages: 114-117

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2021.06.004

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Preclinical and clinical evidence of therapeutic agents for paclitaxel-induced peripheral neuropathy2021

    • Author(s)
      Kawashiri T, Inoue M, Mori K, Kobayashi D, Mine K, Ushio S, Kudamatsu H, Uchida M, Egashira N, Shimazoe T
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 22 Issue: 16 Pages: 8733-8733

    • DOI

      10.3390/ijms22168733

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Lipid signaling in chemotherapy-induced peripheral neuropathy2021

    • Author(s)
      Yamamoto S, Egashira N
    • Journal Title

      Current Opinion in Toxicology

      Volume: 28 Pages: 1-6

    • DOI

      10.1016/j.cotox.2021.08.007

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Pathological mechanisms and preventive strategies of oxaliplatin-induced peripheral neuropathy2021

    • Author(s)
      Egashira N
    • Journal Title

      Frontiers in Pain Research

      Volume: 2 Pages: 804260-804260

    • DOI

      10.3389/fpain.2021.804260

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] プロトンポンプ阻害薬併用によるオキサリプラチン誘発末梢神経障害予防効果に関する後方視的臨床研究2023

    • Author(s)
      峯圭佑、川尻雄大、小林大介、森皓平、江頭伸昭、小柳悟、大戸茂弘、家入一郎、島添隆雄
    • Organizer
      第33回日本医療薬学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] オキサリプラチン誘発末梢神経障害に対するオメプラゾールの抑制効果2022

    • Author(s)
      峯圭佑、川尻雄大、井上瑞季、小林大介、森皓平、久田松韻生、内田まやこ、江頭伸昭、小柳悟、大戸茂弘、島添隆雄
    • Organizer
      第15回日本緩和医療薬学会年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] がん化学療法誘発末梢神経障害の実際と対応策確立のための試み2021

    • Author(s)
      川尻 雄大、小林 大介、牛尾 聡一郎、江頭 伸昭、島添 隆雄
    • Organizer
      第14回日本緩和医療薬学会年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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