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Development of a novel gene therapy for diabetes mellitus by regulation of lysophospholipid metabolism

Research Project

Project/Area Number 21K06680
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
Research InstitutionOsaka Ohtani University

Principal Investigator

Shimizu Kahori  大阪大谷大学, 薬学部, 講師 (50737749)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords糖尿病 / 遺伝子治療 / リン脂質 / リゾリン脂質アシル転移酵素 / アデノウイルスベクター / 脂質 / リゾリン脂質 / 肝臓 / インスリン分泌 / 生活習慣病 / インスリン / 代謝
Outline of Research at the Start

リゾリン脂質は、インスリン抵抗性を惹起する脂質として注目されているが、リゾリン脂質を標的とした薬物療法は開発されていない。研究代表者は、脂質代謝の中心臓器「肝臓」においてリゾリン脂質量を制御できれば、糖尿病治療につながると考えた。研究代表者らはこれまでに、安全性が高く、長期間遺伝子発現を示すアデノウイルス(Ad)ベクターの開発に成功している。本研究では、リゾリン脂質の発現を制御する遺伝子を、研究代表者らが開発した改良型Adベクターに搭載し、糖尿病の遺伝子治療を試みる。リゾリン脂質を標的とした糖尿病の遺伝子治療は行われていないため、本研究は糖尿病の克服に向けて有用な情報を与えるものと期待される。

Outline of Final Research Achievements

In this study, I investigated whether overexpression of lysophospholipid acyltransderase 10 (LPLAT10, also called LPCAT4 and LPEAT2) in the liver, the central organ of glucose and lipid metabolism, could treat type 2 diabetes mellitus. For overexpression, I generated an LPLAT10-expressing adenovirus (Ad) vector using an improved Ad vector. Changes in hepatic phosphatidylcholine species due to liver-specific LPLAT10 overexpression suppressed postprandial hyperglycemia by increasing postprandial insulin secretion. These findings highlight LPLAT10 as a potential novel therapeutic target for type 2 diabetes mellitus.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまで、糖尿病などの生活習慣病と脂質に関する研究においては、身体に蓄積している中性脂肪の「量」に着目しているものが主に報告されてきた。近年、脂肪酸組成の変化が脂肪性肝疾患に関与するなど、脂質の「量」のみならず、脂質の「種類」に関する研究が国内外において報告され始めた。本研究は、リン脂質・リゾリン脂質の代謝を制御することで糖尿病の治療に挑戦する新しい試みであった。そして、本研究において、リゾリン脂質アシル転移酵素10を用いてマウスに2型糖尿病に対する遺伝子治療を行ったところ、治療効果が示された。以上より、本研究は、2型糖尿病の新しい治療・予防法の開発につながることが期待される。

Report

(4 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (25 results)

All 2024 2023 2022 2021 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (21 results) (of which Invited: 4 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Overexpression of lysophospholipid acyltransferase, LPLAT10/LPCAT4/LPEAT2, in the mouse liver increases glucose‐stimulated insulin secretion2024

    • Author(s)
      Shimizu Kahori、Ono Moe、Mikamoto Takenari、Urayama Yuya、Yoshida Sena、Hase Tomomi、Michinaga Shotaro、Nakanishi Hiroki、Iwasaki Miho、Terada Tomoyuki、Sakurai Fuminori、Mizuguchi Hiroyuki、Shindou Hideo、Tomita Koji、Nishinaka Toru
    • Journal Title

      The FASEB Journal

      Volume: 38 Issue: 2 Pages: 1-16

    • DOI

      10.1096/fj.202301594rr

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Liver-specific overexpression of lipoprotein lipase improves glucose metabolism in high-fat diet-fed mice2022

    • Author(s)
      Shimizu Kahori、Nishimuta Syogo、Fukumura Yuri、Michinaga Shotaro、Egusa Yuka、Hase Tomomi、Terada Tomoyuki、Sakurai Fuminori、Mizuguchi Hiroyuki、Tomita Koji、Nishinaka Toru
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 17 Issue: 9 Pages: e0274297-e0274297

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0274297

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  • [Journal Article] Transduction Properties of an Adenovirus Vector Containing Sequences Complementary to a Liver-Specific microRNA, miR-122a, in the 3′-Untranslated Region of the E4 Gene in Human Hepatocytes from Chimeric Mice with Humanized Liver2021

    • Author(s)
      Sakurai Fuminori, Tsukamoto Tomohito, Ono Ryosuke, Nishimae Fumitaka, Shiota Aoi, Iizuka Shunsuke, Shimizu Kahori, Sakai Eiko, Ishida Yuji, Tateno Chise, Chayama Kazuaki, Mizuguchi Hiroyuki
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 44 Issue: 10 Pages: 1506-1513

    • DOI

      10.1248/bpb.b21-00394

    • NAID

      130008095771

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Year and Date
      2021-10-01
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      清水かほり, 小野萌, 三家本武成, 裏山悠哉, 中西広樹, 道永昌太郎, 吉田瀬七, 岩崎美穂, 寺田知行, 櫻井文教, 水口裕之, 進藤英雄, 冨田晃司, 西中徹
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      清水かほり, 小野萌, 三家本武成, 裏山悠哉, 中西広樹, 道永昌太郎, 吉田瀬七, 岩崎美穂, 寺田知行, 櫻井文教, 水口裕之, 進藤英雄, 冨田晃司, 西中徹
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      清水かほり, 小野萌, 三家本武成, 裏山悠哉, 中西広樹, 道永昌太郎, 吉田瀬七, 岩崎美穂, 寺田知行, 櫻井文教, 水口裕之, 進藤英雄, 冨田晃司, 西中徹
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  • [Presentation] リゾリン脂質アシル転移酵素LPLAT10の肝臓特異的な高発現がインスリン分泌に与える影響に関する検討2023

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      清水かほり, 小野萌, 三家本武成, 裏山悠哉, 中西広樹, 吉田瀬七, 岩崎美穂, 寺田知行, 櫻井文教, 水口裕之, 進藤英雄, 冨田晃司, 西中徹
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      清水かほり
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  • [Presentation] リン脂質代謝を標的とした生活習慣病に対する治療効果の検討2023

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      清水かほり、冨田晃司、西中 徹
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      日本薬学会143年会
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  • [Presentation] 肝臓におけるPLA2G6の発現抑制が肝臓内の脂肪蓄積に与える影響に関する検討2023

    • Author(s)
      西端真那、清水かほり、金原未幸、岩崎美穂、櫻井文教、水口裕之、冨田晃司、西中 徹
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  • [Presentation] リゾリン脂質アシル転移酵素LPCAT4/LPLAT10の肝臓特異的な高発現が糖代謝に与える影響に関する検討2022

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      清水かほり、小野 萌、三家本武成、裏山悠哉、中西広樹、寺田知行、櫻井文教、水口裕之、進藤英雄、冨田晃司、西中 徹
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      西端真那、清水かほり、金原未幸、岩崎美穂、櫻井文教、水口裕之、冨田晃司、西中 徹
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      Shimizu K, Ono M, Mikamoto T, Urayama Y, Nakanishi H, Terada T, Sakurai F, Mizuguchi H, Shindou H, Tomita K, Nishinaka T
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  • [Presentation] リポタンパク質リパーゼの肝臓特異的な高発現による糖代謝異常の改善2022

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      清水かほり、西牟田昇吾、福村友理、江草侑華、長谷知実、道永昌太郎、寺田知行、櫻井文教、水口裕之、冨田晃司、西中 徹
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  • [Presentation] ペルオキシソーム形成因子Pex11αの肝臓特異的な高発現が脂質代謝に与える影響に関する検討2022

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      宮内美里、清水かほり、満川萌香、加藤彩香、櫻井文教、水口裕之、冨田晃司、西中 徹
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  • [Presentation] 改良型アデノウイルスベクターを用いた2型糖尿病感受性遺伝子ASB3の肝臓特異的な高発現が糖・脂質代謝に与える影響に関する検討2022

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      満川萌香、清水かほり、宮内美里、常盤伊織、寺田百花、寺田知行、櫻井文教、水口裕之、冨田晃司、西中 徹
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      清水かほり、扇谷祐哉、道永昌太郎、吉長 楓、木村 肇、寺田知行、櫻井文教、水口裕之、冨田晃司、西中 徹
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      清水かほり、西牟田昇吾、福村友理、江草侑華、長谷知実、道永昌太郎、寺田知行、櫻井文教、水口裕之、冨田晃司、西中 徹
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  • [Remarks] 大阪大谷大学薬学部薬学科 教員ホームページ

    • URL

      https://www.osaka-ohtani.ac.jp/department/teacher/pharmacy/simizukaho.html

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Published: 2021-04-28   Modified: 2025-01-30  

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