リゾリン脂質の代謝制御による糖尿病の新規遺伝子治療法の開発
Project/Area Number |
21K06680
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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Research Institution | Osaka Ohtani University |
Principal Investigator |
清水 かほり 大阪大谷大学, 薬学部, 講師 (50737749)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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Keywords | リゾリン脂質 / リン脂質 / 糖尿病 / 遺伝子治療 / アデノウイルスベクター / 生活習慣病 / 肝臓 / インスリン / 代謝 |
Outline of Research at the Start |
リゾリン脂質は、インスリン抵抗性を惹起する脂質として注目されているが、リゾリン脂質を標的とした薬物療法は開発されていない。研究代表者は、脂質代謝の中心臓器「肝臓」においてリゾリン脂質量を制御できれば、糖尿病治療につながると考えた。研究代表者らはこれまでに、安全性が高く、長期間遺伝子発現を示すアデノウイルス(Ad)ベクターの開発に成功している。本研究では、リゾリン脂質の発現を制御する遺伝子を、研究代表者らが開発した改良型Adベクターに搭載し、糖尿病の遺伝子治療を試みる。リゾリン脂質を標的とした糖尿病の遺伝子治療は行われていないため、本研究は糖尿病の克服に向けて有用な情報を与えるものと期待される。
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Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、研究代表者らが開発した肝障害性が低く、長期に渡って目的遺伝子を発現可能な改良型アデノウイルス(adenovirus; Ad)ベクターを用いて、マウスの肝臓においてリゾリン脂質の発現に関与する遺伝子を高発現または発現抑制させることで、糖尿病に対する治療効果を検証した。 研究代表者が着目したリゾリン脂質の発現を制御する遺伝子Aを搭載したAdベクターをマウスに投与し、糖負荷試験を行い、血糖値およびインスリン分泌量を測定した。その結果、リゾリン脂質の発現を制御する遺伝子Aを搭載したAdベクター群は、コントロール群と比較して、食後のインスリン分泌が増加することで食後高血糖を抑制することが示された。 また、研究代表者が着目したリゾリン脂質の発現を制御する遺伝子Bを抑制可能なAdベクターをC57BL/6マウスに投与し、高脂肪食を摂取させたところ、コントロール群よりも血中トリグリセリド値が低値を示した。肝臓を摘出し、ヘマトキシリン・エオジン染色およびオイルレッドO染色を行ったところ、リゾリン脂質の発現を制御する遺伝子Bを抑制可能なAdベクターでは、コントロール群よりも肝臓における脂肪蓄積が抑制されていた。さらに、新たにリゾリン脂質の発現を制御する遺伝子等を搭載したAdベクターを2種類作製することに成功した。 本研究成果より、上述のリゾリン脂質の発現を制御する遺伝子A、Bの肝臓内の発現を制御することは、2型糖尿病や非アルコール性脂肪性肝疾患などの生活習慣病の治療・予防に有用であることが見出された。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
(1)研究代表者が着目したリゾリン脂質の発現を制御する遺伝子Aが、食後のインスリン分泌を増加させることで食後高血糖を抑制することが示された。すなわち、肝臓におけるリン脂質・リゾリン脂質の変化が、膵臓からのインスリン分泌に影響を及ぼすことを見出した。 (2)研究代表者が着目したリゾリン脂質の発現を制御する遺伝子Bの発現を抑制することで、血中トリグリセリド値および肝臓内の脂肪蓄積を抑制することを見出した。 (3)新たに、リゾリン脂質の発現を制御する遺伝子等を搭載したアデノウイルスベクターの作製に成功した。
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Strategy for Future Research Activity |
(1)食後のインスリン分泌を増加に寄与する「リゾリン脂質の発現を制御する遺伝子A」については、肝臓におけるリン脂質・リゾリン脂質の変化が、膵臓からのインスリン分泌に影響を及ぼすメカニズムについて検討する。 (2)肝臓内の脂肪蓄積に関与する「リゾリン脂質の発現を制御する遺伝子B」については、肝臓内のリン脂質・リゾリン脂質の変化について解析する。また、糖・インスリン負荷試験を行い、耐糖能およびインスリン抵抗性が改善されるかなどを調べる。 (3)新たに作製したリゾリン脂質の発現を制御する遺伝子等を搭載したアデノウイルスベクターをマウスに投与し、2型糖尿病に対する治療効果およびそのメカニズムを詳細に検討する。具体的には、体重測定、耐糖能試験、生化学検査(血糖値、血中トリグリセリド値など)、内分泌学的検査(インスリン値など)等を実施する。
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Report
(2 results)
Research Products
(17 results)
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[Journal Article] Transduction Properties of an Adenovirus Vector Containing Sequences Complementary to a Liver-Specific microRNA, miR-122a, in the 3′-Untranslated Region of the E4 Gene in Human Hepatocytes from Chimeric Mice with Humanized Liver2021
Author(s)
Sakurai Fuminori, Tsukamoto Tomohito, Ono Ryosuke, Nishimae Fumitaka, Shiota Aoi, Iizuka Shunsuke, Shimizu Kahori, Sakai Eiko, Ishida Yuji, Tateno Chise, Chayama Kazuaki, Mizuguchi Hiroyuki
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Journal Title
Biological and Pharmaceutical Bulletin
Volume: 44
Issue: 10
Pages: 1506-1513
DOI
NAID
ISSN
0918-6158, 1347-5215
Year and Date
2021-10-01
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Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Therapeutic effects of liver-specific overexpression of lysophosphatidylcholine acyltransferase 4 (LPCAT4)/lysophospholipid acyltransferase 10 (LPLAT10) on type 2 diabetes mellitus2022
Author(s)
Shimizu K, Ono M, Mikamoto T, Urayama Y, Nakanishi H, Terada T, Sakurai F, Mizuguchi H, Shindou H, Tomita K, Nishinaka T
Organizer
第28回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
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[Presentation] Liver-specific overexpression of lipoprotein lipase improves glucose metabolism in mice fed a high-fat diet2021
Author(s)
Shimizu K, Nishimuta S, Fukumura Y, Michinaga S, Egusa Y, Hase T, Terada T, Sakurai F, Mizuguchi H, Tomita K, Nishinaka T
Organizer
第27回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
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