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アンドロゲンを核とする内分泌系-肺-脳の臓器連関異常化によるCOPD病態増悪機構

Research Project

Project/Area Number 21K06683
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
Research InstitutionFukuoka University

Principal Investigator

山内 淳史  福岡大学, 薬学部, 教授 (90341453)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 中川 慎介  福岡大学, 薬学部, 准教授 (10404211)
松本 純一  福岡大学, 薬学部, 助教 (10550064)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
KeywordsCOPD / テストステロン / 抗アンドロゲン薬 / フルタミド / 慢性閉塞性肺疾患 / 男性更年期 / 肺気腫モデルマウス
Outline of Research at the Start

慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療選択肢は気管支拡張薬による対症療法に限られ、その病態解明も十分には進んでいない。特に、COPDは併存症が多いことから多臓器疾患とも捉えられているが、その分子機構は未だ解明されていない。申請者らは、COPDモデルマウスの精巣を摘出してテストステロンを欠乏させると、モデルマウスの肺気腫が拡大することを見出した。本研究では、COPDにおけるテストステロンの低下を軸に、内分泌系-肺-脳の他臓器連関の異常化に伴うCOPD病態の進展・増悪機構を明らかにする。さらに、COPD患者における抗アンドロゲン薬の安全性情報の基盤構築を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

慢性閉塞性肺疾患(chronic obstructive pulmonary disease: COPD)の治療選択肢は気管支拡張薬による対症療法に限られ、その病態解明も十分には進んでいない。申請者らは最近、COPDモデルマウスの精巣を摘出してテストステロンを欠乏させると、COPDモデルマウスの肺気腫が拡大することを見出した。本研究では、COPDにおけるテストステロンの低下を軸に、内分泌系-肺-脳の多臓器連関の異常化に伴うCOPD病態の進展・増悪機構を明らかにする。
昨年度までの研究実績として、(1)精巣摘出(ORX)およびPPE誘発COPDモデルマウスにおけるT細胞の肺浸潤および肺気腫を増大、(2)同モデルマスにおける肺病変に対するプロピオン酸テストステロンの保護的な作用、(3)抗アンドロゲン(フルタミド)投与に伴うPPE誘発肺気腫の増悪、(4)フルタミドはPPEが誘発する炎症細胞の肺浸潤を促進しないことを明らかとした。これらの結果から、ORXに伴うテストステロン量の低下と抗アンドロゲン薬によるアンドロゲン受容体(AR)シグナル阻害では肺気腫形成の増悪機構が異なることが推察される。
本年度はこれまでの研究成果に加え、新たに2つの研究成果を得た。1つ目の研究成果は、フルタミドの隔日投与は、マウスの血清エストラジオール濃度に影響を及ぼさないことである。2つ目はフルタミド投与がPPE誘発の膠原線維の産生を増加させることである。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本年度はフルタイド投与がPPE誘発の肺気腫形成の増悪させる機構の解明を軸に研究計画の一部を変更して研究を実施した。COPDの疾患感受性は女性で高いことやフルタミド投与による血中エストロゲン濃度が上昇することが報告されている。これらの報告を鑑みて、フルタイド投与後にマウスの血清エストラジオール濃度を測定したが、フルタイドはマウスの血清エストラジオール濃度に影響を及ぼさなかった。現時点では、フルタミド投与に伴う肺気腫形成の増悪機構の解明に至っていない。

Strategy for Future Research Activity

これまでに研究成果は、フルタミドによるPPE誘発の肺気腫形成の増悪機構に、(1)炎症細胞の肺浸潤および(2)血清エストラジオールの上昇が関与しないことを示唆した。そこで、来年度は、T細胞の定量的な解析だけなくTreg細胞やTh17細胞などのT細胞サブセット解析や肺胞上皮細胞障害機構におけるARシグナルの検討も含めて研究を立案・計画する。また、フルタミド投与マウスではPPE誘発の肺気腫形成促進のみならず、膠原線維産生も増加していた。肺線維症を含めたCOPD肺合併症はCOPDの予後に大きな影響を与えるため、フルタイド投与が膠原線維産生を増加した詳細な機序についても併せて検討の必要とされる。
さらに、PPE誘発肺気腫形成に対するフルタミド以外の抗アンドロゲン薬の作用についても上記の評価系を用いて並行して検討を行う。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (5 results)

All 2023 2022 2021

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] Association of T cell infiltration and morphological change of thymus gland with the aggravation of pulmonary emphysema in testosterone deficiency2023

    • Author(s)
      Aono Kentaro、Matsumoto Junichi、Matsumoto Taichi、Koga Mitsuhisa、Migita Keisuke、Tominaga Koji、Nakagawa Shinsuke、Yamauchi Atsushi
    • Journal Title

      Biochemistry and Biophysics Reports

      Volume: 34 Pages: 101489-101489

    • DOI

      10.1016/j.bbrep.2023.101489

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Testosterone deficiency promotes the development of pulmonary emphysema in orchiectomized mice exposed to elastase2021

    • Author(s)
      Aono K, Matsumoto J, Nakagawa S, Matsumoto T, Koga M, Migita K, Tominaga K, Sakai Y, Yamauchi A.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun.

      Volume: 558 Pages: 94-101

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2021.04.051

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] フルタミドによるアンドロゲンシグナル阻害はPPE誘発肺気腫形成を増悪させる2023

    • Author(s)
      青野健太郎、松本純一、松本太一、戸田吉香、原田果歩、山内淳史
    • Organizer
      第40回日本薬学部九州山口支部大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] アンドロゲン受容体シグナルの阻害はエラスターゼ誘発肺気腫形成を増悪させる2022

    • Author(s)
      青野 健太郎、松本 純一、松本 太一、池田 弥恵、河村 莉奈、山内 淳史
    • Organizer
      第96回日本薬理学会年会/第43回日本臨床薬理学会学術総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 1.精巣摘出マウスにおけるテストステロン欠乏に伴う胸腺の変化と肺気腫形成の関連性2021

    • Author(s)
      青野健太郎、松本純一、河村莉奈、松本太一、右田啓介、道具伸也、山内淳史
    • Organizer
      次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2021
    • Related Report
      2021 Research-status Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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