補体第二経路に着目した微小血管傷害発症メカニズムの解明
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21K06696
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | Fujita Health University |
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Principal Investigator |
山田 成樹 藤田医科大学, 医学部, 教授 (20719926)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
水野 智博 藤田医科大学, 医学部, 准教授 (40711669)
坪井 直毅 藤田医科大学, 医学部, 教授 (50566958)
高橋 和男 藤田医科大学, 医学部, 教授 (90631391)
中井 剛 藤田医科大学, 医学部, 講師 (80753285)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | ゲムシタビン / 細胞外ヒストン / ヘモグロビン / 血小板 / 血栓性微小血管症 / NETs形成 / 溶血性尿毒症症候群 / 好中球細胞外トラップ / 血栓形成性微小血管傷害 / 補体第二経路 |
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| Outline of Research at the Start |
2021年度：抗抗糸球体基底膜（GBM）抗体型腎炎、溶血性尿毒症症候群(HUS)モデルマウスの作製を行い、凝固・線溶系因子、補体価および補体関連分子、好中球細胞外トラップ（NETs）の測定、病理組織解析、血液・組織サンプルの網羅的解析（プロテオミクス解析）を行う。
2022年度：各疾患モデル動物に対する抗補体薬の投与を行い、その有効性を評価するため、凝固・線溶系因子、補体価および補体関連分子、NETsの測定、病理組織解析を実施する。
2023年度：患者サンプルにおける凝固・線溶系因子、補体価および補体関連分子、NETs測定および病理組織解析（補体関連分子等の免疫染色含む）を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ゲムシタビン投与を受けた膀胱がん患者の診療録調査を実施したところ、血小板数低値、ゲムシタビン高用量投与、ヘモグロビン低値が血小板減少に関与していることを明らかにし、その成果はClinical Drug Investigation誌へ掲載された。細胞外ヒストン投与により血小板減少が誘発されることから、上記結果を踏まえ、ヒストン投与後にゲムシタビンを追加投与することで、新規血栓性微小血管症モデルの作製を試みた。ヒストン単独投与(45μg/g重）をday0,3,6に行い、7日目に解析を行ったところ、コントロール群と比較して、ヘモグロビン値の有意な低下（p=0.048)および血小板数の低下傾向が認められた（p=0.071)。同様の方法でゲムシタビンを単独投与（0,20,40,80mg/kg）したところ、0mg/kg群に比較して、80mg/kg投与群では有意なヘモグロビン値低下（p<0.01)および血小板減少が認められた（p=0.035)。細胞外ヒストン（45μg/g重）から1時間後にゲムシタビン（80mg/kg）を併用投与したところ、投与から24時間経過していたが、ヒストン単独投与群と比較してゲムシタビン併用群では、ヘモグロビン、ヘマトクリット値が有意に低下した。血小板数も低下傾向を示した（p=0.052)。以上の結果より、細胞外ヒストンを併用することにより臨床経過に類似した所見が増悪することが明らかになった。前年、野生型マウスおよび補体3型受容体（Mac-1）欠損マウス由来のの好中球を用い、ヒストンと多血小板血漿下でインキュベートしたところ、Mac-1欠損由来好中球では、好中球細胞外トラップ形成が抑制され、本成果はFEBSOPENBio誌へ掲載された。前年度、微小血管傷害モデル動物の作製を行うため、敗血症関連研究のメタ解析を行い、得られた成果はIn vivo誌へ報告した。
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Report
(3 results)
Research Products
(5 results)
