The development of the novel therapy on autism spectrum disorder: The direct delivery of oxytocin to the brain by nasal application
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21K06700
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | Kobe Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
坂根 稔康 神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (50215638)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | オキシトシン / 自閉症治療 / 鼻腔内投与 / 脳内送達 / Glymphatic system / 自閉症 / oxytocin / 脳送達 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究の目的は、鼻腔内投与によるOXTの脳送達効率を改善する手法を開発し、OXTによる自閉症スペクトラム障害に対する治療の有効性を向上させることである。本目的を達成するために、薬物の物性と鼻腔内投与による脳内送達特性との関係を検討し、その情報に基づいて、治療システムを設計する必要がある。脂溶性、膜透過性が異なるモデル薬物を鼻腔内投与した後、その脳内動態に対するGPSの影響を詳細に評価する。さらに、製剤的工夫（鼻腔内滞留性、嗅上皮細胞層透過性の向上）により、脳内送達効率を高めた新たな DDS製剤を開発し、OXTによるASDに対する治療法の量的、質的な向上を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、鼻腔内投与によるoxytocin（OXT）の脳内直接送達に基いて、自閉症スペクトラム障害に対する有効な治療法を開発することを目的とする。そのためには、鼻腔内投与による脳内送達効率と薬物物性との関係を検討し、その情報に基づいて製剤設計を行うこと、さらに、薬物の脳内移行後の動態を支配する重要な因子であるGlymphatic system（GPsys）との関係を明らかにする必要がある。2021年度の研究では、膜透過性が異なる2種類のモデル薬物について検討し、膜透過性が低い薬物は鼻腔内投与後の脳内移行に対して、鼻腔からの直接移行の寄与が大きく、脳内の移動は比較的速やかであること、対照的に、膜透過性が良好な薬物は、直接移行の寄与が小さく、細胞内への移行・排出を繰り返しながら、緩慢に脳内を移動することが明らかとなった。
2022年度の検討として、鼻腔内投与後の OXT の脳移行及びその後の脳内動態に対する GPsys の影響を評価した。GPsysに影響を与える薬物として、acetazolamide (AZA) を選択した。細胞膜に発現する水分子のチャネルであるAquaporin 4（AQP4）はGPsys機能を担う重要なタンパク因子で、AZAはAQP4を阻害することが知られている。マウスに AZA を経口投与し、その 30 分後に OXT 溶液を鼻腔内投与し、血漿中濃度及び脳内濃度を評価した。AZAの経口投与群では、鼻腔内投与後の OXT の脳内濃度が AZA 非投与群と比較して、有意に増大した。これらの結果は、鼻腔を介した OXT の脳内送達に対して、GPsys の影響が大きく、GPsysを制御することにより、OXTを高濃度に脳内に送達できる可能性を示唆する知見と考えられる。現在、PCRにより、AZA投与時のAQP4の発現量の変動を検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度は、コロナ化の影響があり、遅れ気味であったが、本年度は、その遅れを取り戻し、当初計画通り、ほぼ順調に研究を進めることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
「研究実績の概要」にも記載の通り、PCRを用いて、AQP4発現量の変動を検討中であるが、予想とは異なる結果を得ている。PCRの条件や現象の再現性を迅速に確認する予定である。予想とは異なる結果が事実の場合、研究展開を再検討する必要がある。
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Report
(2 results)
Research Products
(6 results)
