腫瘍血管を制御し薬物集積を増強させる腫瘍選択作動型ブラジキニンの創製
Project/Area Number |
21K06704
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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Research Institution | Sojo University |
Principal Investigator |
中村 秀明 崇城大学, 薬学部, 准教授 (30435151)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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Keywords | ブラジキニン / HPMAポリマー / pH応答性 / 腫瘍 / ナノメディシン / 腫瘍血流 / 血管透過性 / 高分子性抗がん剤 |
Outline of Research at the Start |
本研究は、腫瘍血管を制御する腫瘍選択作動型ブラジキニンを創製し、同薬剤の併用により高分子性抗がん剤の腫瘍集積、抗腫瘍効果の増強が観られるかを検討する。腫瘍選択作動型ブラジキニンは、腫瘍選択的な血管拡張および血栓溶解作用を持たせる薬物設計をしており、協調的に腫瘍への流入血液量を増加させ、抗がん剤の腫瘍集積性を増強すると考えている。本研究では、複数の腫瘍選択作動型ブラジキニンを作製し、腫瘍内への流入血液量が乏しい難治性がんモデルマウスを用いて評価する。本研究成果は既存の高分子性抗がん剤の腫瘍への集積増強に寄与するだけではなく、抗がん効果と集積増強効果を併せ持つ抗がん剤の創製に繋がると考えている。
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Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、高分子性抗がん剤の腫瘍集積性・抗腫瘍効果を増強しうる、性質の異なる複数のpH応答性ポリマー結合型ブラジキニン(P-BK)を創製し、担がんモデル動物においてその作用を明らかにする事を目的としている。本研究期間内では、カルボニル炭素に異なる置換基(メチル基、シクロプロピル基、およびフェニル基)を持つ「4-oxo-ブラジキニン(BK)誘導体」を作製した。BKは誘導体化に関わらず、その血管透過性亢進活性は失活せず、フェニル基置換体では1.6倍程度の活性増強がみられた。ヒドラジド基を持つpH応答性HPMAポリマーへの結合は、いずれの誘導体においても定量的に進行した。HPMAポリマーからのBK誘導体の離脱はpH依存的に進行し、その放出速度はメチル基>シクロプロピル基>フェニル基置換体となり、置換基の種類により放出速度がコントロール可能であった。一方、in vivoにおける薬物の腫瘍集積増強効果を検討したところ、メチル基置換体のポリマー結合体では2倍程度の集積増強作用が確認されたが、フェニル基置換体では1.4倍程度、シクロプロピル基置換体では有意な差は認められなかった。 次いで、BKの血漿安定性に関する検討を行った。BKは血漿ペプチダーゼにより速やかに分解されるが、HPMAポリマーに結合させることで分解抑制がみられた。しかし、ポリマー結合による分解抑制作用は不十分であり、さらなる安定化を検討した。D-アミノ酸を用いBKと逆配列になるようにレトロインバーソ型ブラジキニン(RIBK)および、上記と同様な誘導体を作製した。RIBKの血管透過性亢進活性はBKの約60%程度であり、誘導体化によって活性は変化しなかった。血漿中での安定性を検討したところ、BKが速やかに分解されたのに対し、RIBKおよびその誘導体は試験時間内において分解はみられなかった。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究期間内までには、複数の4-oxo-ブラジキニン(BK)誘導体の作製およびそのポリマー結合体(P-BK)の作製を行った。ついでP-BKの血管透過性亢進活性、pHに応答したBKの放出、血漿安定性ならびに担がんモデルマウスにおける腫瘍集積増強効果を検討した。当初の計画通りに、置換基の導入によりポリマーからのBK放出速度、さらに作用発現のタイミングや強度を調節できる事を明らかにし、本研究成果を英文査読付き学術誌に投稿準備中である。 また、一連の研究を通してP-BKの血漿安定性の低さが、本研究の目的である「腫瘍への薬物集積増強作用を持つP-BKの創製」における障害となっている事が明らかとなってきた。現在はBKの血漿安定性を高めたRIBKの検討を通して、その改善に取り組んでおり、一定の成果が得られつつある状況である。 上記の進捗状況および本研究の成果の一部を「Enoch et al. Journal of Controlled Release, 337, 546-556, 2021」に掲載しており、概ね順調に進展していると考えている。
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Strategy for Future Research Activity |
放出速度制御に関する研究成果は投稿準備中であり、現在は主としてRIBKに関して取り組んでいる。RIBKのポリマー結合体(P-RIBK)は既報に従い作製可能であることを確認しており、現在はin vitroおよびin vivo実験に提供しうる量のP-RIBKを作製段階である。2023年度は本申請課題の最終年度であり、本年度中にP-RIBKの血管透過性活性、pH依存的放出性を検討予定である。また薬物集積性が低く難治性のすい臓がんモデルマウスを用いて、腫瘍への薬物集積がP-RIBKにより改善できるのかを検討し、集積増強作用がみられた場合はドキソルビシン含有PEG化リポソームと併用した際の抗腫瘍効果の増強作用に関して検討を行う予定である。研究の進展次第ではあるが、P-RIBKに関する成果を本年度中には投稿準備段階には進展したいと考えている。
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Report
(2 results)
Research Products
(9 results)