| Project/Area Number |
21K06704
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | Sojo University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | ブラジキニン / 腫瘍 / pH応答性 / ポリマー / がん / 高分子性抗がん剤 / HPMAポリマー / ナノメディシン / 腫瘍血流 / 血管透過性 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究は、腫瘍血管を制御する腫瘍選択作動型ブラジキニンを創製し、同薬剤の併用により高分子性抗がん剤の腫瘍集積、抗腫瘍効果の増強が観られるかを検討する。腫瘍選択作動型ブラジキニンは、腫瘍選択的な血管拡張および血栓溶解作用を持たせる薬物設計をしており、協調的に腫瘍への流入血液量を増加させ、抗がん剤の腫瘍集積性を増強すると考えている。本研究では、複数の腫瘍選択作動型ブラジキニンを作製し、腫瘍内への流入血液量が乏しい難治性がんモデルマウスを用いて評価する。本研究成果は既存の高分子性抗がん剤の腫瘍への集積増強に寄与するだけではなく、抗がん効果と集積増強効果を併せ持つ抗がん剤の創製に繋がると考えている。
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| Outline of Final Research Achievements |
The pH-responsive HPMA-polymer conjugates of bradykinin (P-BK), which have different pH-responsiveness, were synthesized to investigate their effect on tumor accumulation of high molecular weight anticancer agents. The pH-responsiveness of the HPMA-polymer conjugate, P-BK, could be modulated by changing the substituent adjacent to the hydrazone linkage without loss of BK activity. Although P-BK had higher plasma stability and low BK-like activity, release of BK in response to an acidic environment resulted in restoration of its vascular permeability-increasing activity. Administration of P-BK increased blood flow to the tumor and enhanced tumor accumulation of anticancer drugs, leading to improved anti-tumor effects of the anticancer drugs. These effects were more pronounced with the more pH-sensitive P-BK.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
高分子性抗がん剤（抗体医薬品やリポソーム製剤）は腫瘍などの内皮細胞間隙が広い血管を有する臓器に選択的に分布する特徴を持ち、腫瘍を標的とした多くの高分子性抗がん剤が研究・開発されてきた。しかし難治性がんでは流入血液量が乏しく血管透過性が高くないため、抗がん剤が送達されにくく、がん治療を行う上での難点の一つとなっている。ブラジキニンなどの血管作動性因子を腫瘍選択的に作用させるP-BKを用いた、腫瘍への流入血液量ならびに腫瘍血管の血管透過性を制御し、高分子性抗がん剤の腫瘍集積性を増強しようとする研究は、高分子性抗がん剤を用いたがん治療を行う上で、重要な基礎研究になると思われる。
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