| Project/Area Number |
21K06722
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | Osaka Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
細畑 圭子 大阪医科薬科大学, 薬学部, 准教授 (10547962)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宇佐美 吉英 大阪医科薬科大学, 薬学部, 教授 (70278589)
高井 真司 大阪医科薬科大学, 医学研究科, 教授 (80288703)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | pantetheine誘導体 / 阻害活性試験 / in vitro / デザイン / 合成 / ベンゼン環 / 置換基 / 創薬 / 有機合成 / 阻害剤 / リード化合物 / パンテテイン類縁体 / 腎疾患 / 急性腎障害 / 病態モデル動物 / 組織分布 / 尿細管 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究ではvanin-1を創薬ターゲットとした新規阻害剤を合成し、候補化合物の最適化を行う。候補化合物の活性阻害を評価するための蛍光基質は合成済みであり、in vitro評価系のほか組織移行性および腎障害軽減効果をin vivoで検証することにより、腎維化移行を早期に食い止めCKD低減および透析患者ゼロ化に向けた新たな試みを考案、提示するとともに、不明点の多いvanin-1制御機構の解明を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
Vanin-1阻害を有する新規pantetheine誘導体を合成し（OMP化合物）、in vitroにおけるヒト血清に対するvanin-1酵素阻害活性試験に付した。今年度はOMP15～24を得た（検討①、②、③）。検討①では、ハロゲン系置換基(OMP-15,16,21,22)に着目した。ベンゼン環上のオルト位にフッ素が置換しているOMP-14,16が無置換のOMP-13,15より活性が低下した。酵素の活性部位、特にベンゼン環オルト位付近が空間的に柔軟ではないと推測した。フッ素特異的である可能性を確認するため、他のハロゲンとしてクロル基をメタ位に置換したOMP-21とオルト位に置換したOMP-22を合成した。同様に置換位置によって活性に差が生じたが、フッ素の場合とやや傾向が異なった。そのためフッ素特異性有無の断定は難しく、ハロゲンとしてブロモ基を置換したOMP化合物を合成し、フッ素-クロル基-ブロモ基の間で比較検討する必要があると考えられた。検討②では、Vanin-1のCys211残基に対するアプローチを行った(OMP-17,20,23,24)。Vanin-1の切断活性部位にCys211が存在することに着目し、vanin-1およびリード化合物であるRR6のX線結晶構造から、OMP化合物のCys211が最も接近する位置にケトン基があると推察した。ケトン基の位置に脱離基を導入したOMP-20,23を合成したが、いずれも阻害活性が見られなかった。検討③では、疎水性部位のスペーサー延長(OMP-18,19)について検討した。芳香環を導入したOMP-18、脂肪鎖を導入したOMP-19を合成し、OMP-18にRR6と同等な活性が見られた。ベンジル基の先のベンゼン環上で置換基の検討を行う事で、OMP-18をリード化合物とした新たな展開につながることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
Vanin-1阻害を有する新規pantetheine誘導体の合成に時間を要しているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
新規pantetheine誘導体のうち、リード化合物を上回る活性阻害効果を有する化合物を用いて、モデル動物に対する腎障害軽減効果を検討する。
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