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Molecular mechanisms of involvment of vanin-1 with kidney disease and its application to drug discovery

Research Project

Project/Area Number 21K06722
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
Research InstitutionOsaka Medical and Pharmaceutical University

Principal Investigator

細畑 圭子  大阪医科薬科大学, 薬学部, 准教授 (10547962)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 宇佐美 吉英  大阪医科薬科大学, 薬学部, 教授 (70278589)
高井 真司  大阪医科薬科大学, 医学研究科, 教授 (80288703)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Keywordspantetheine誘導体 / 阻害活性試験 / in vitro / デザイン / 合成 / ベンゼン環 / 置換基 / 創薬 / 有機合成 / 阻害剤 / リード化合物 / パンテテイン類縁体 / 腎疾患 / 急性腎障害 / 病態モデル動物 / 組織分布 / 尿細管
Outline of Research at the Start

本研究ではvanin-1を創薬ターゲットとした新規阻害剤を合成し、候補化合物の最適化を行う。候補化合物の活性阻害を評価するための蛍光基質は合成済みであり、in vitro評価系のほか組織移行性および腎障害軽減効果をin vivoで検証することにより、腎維化移行を早期に食い止めCKD低減および透析患者ゼロ化に向けた新たな試みを考案、提示するとともに、不明点の多いvanin-1制御機構の解明を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

Vanin-1阻害を有する新規pantetheine誘導体を合成し(OMP化合物)、in vitroにおけるヒト血清に対するvanin-1酵素阻害活性試験に付した。今年度はOMP15~24を得た(検討①、②、③)。検討①では、ハロゲン系置換基(OMP-15,16,21,22)に着目した。ベンゼン環上のオルト位にフッ素が置換しているOMP-14,16が無置換のOMP-13,15より活性が低下した。酵素の活性部位、特にベンゼン環オルト位付近が空間的に柔軟ではないと推測した。フッ素特異的である可能性を確認するため、他のハロゲンとしてクロル基をメタ位に置換したOMP-21とオルト位に置換したOMP-22を合成した。同様に置換位置によって活性に差が生じたが、フッ素の場合とやや傾向が異なった。そのためフッ素特異性有無の断定は難しく、ハロゲンとしてブロモ基を置換したOMP化合物を合成し、フッ素-クロル基-ブロモ基の間で比較検討する必要があると考えられた。検討②では、Vanin-1のCys211残基に対するアプローチを行った(OMP-17,20,23,24)。Vanin-1の切断活性部位にCys211が存在することに着目し、vanin-1およびリード化合物であるRR6のX線結晶構造から、OMP化合物のCys211が最も接近する位置にケトン基があると推察した。ケトン基の位置に脱離基を導入したOMP-20,23を合成したが、いずれも阻害活性が見られなかった。検討③では、疎水性部位のスペーサー延長(OMP-18,19)について検討した。芳香環を導入したOMP-18、脂肪鎖を導入したOMP-19を合成し、OMP-18にRR6と同等な活性が見られた。ベンジル基の先のベンゼン環上で置換基の検討を行う事で、OMP-18をリード化合物とした新たな展開につながることが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

Vanin-1阻害を有する新規pantetheine誘導体の合成に時間を要しているため。

Strategy for Future Research Activity

新規pantetheine誘導体のうち、リード化合物を上回る活性阻害効果を有する化合物を用いて、モデル動物に対する腎障害軽減効果を検討する。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (31 results)

All 2024 2023 2022 2021

All Journal Article (13 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 13 results,  Open Access: 8 results) Presentation (14 results) Book (2 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Journal Article] Risk Factors for COVID-19 Infection in Adult Patients: A Retrospective Observational Study in Japan2024

    • Author(s)
      Yoshida Akie、Furumachi Kazuhiro、Kumagai Etsuko、Hosohata Keiko
    • Journal Title

      Infection and Drug Resistance

      Volume: Volume 17 Pages: 441-448

    • DOI

      10.2147/idr.s440742

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A Pharmacovigilance Study of Drug-Induced Glaucoma Utilizing the Japanese Adverse Event Reporting System2023

    • Author(s)
      Kozaru Mariko、Iida Tatsuya、Hosohata Keiko
    • Journal Title

      Clinical Ophthalmology

      Volume: Volume 17 Pages: 3645-3653

    • DOI

      10.2147/opth.s439255

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Zinc Acetate Hydrate Supplementation versus Polaprezinc Supplementation for Improving Hypozincemia in Hemodialysis Patients: A Randomized Clinical Trial2023

    • Author(s)
      Kumagai Etsuko、Furumachi Kazuhiro、Kurihara Akihiro、Hosokawa Ken、Hosohata Keiko、Takai Shinji
    • Journal Title

      International Journal of Nephrology

      Volume: 2023 Pages: 1-11

    • DOI

      10.1155/2023/2403755

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Impact of medication adherence on renal denervation trials in resistant hypertensive patients2023

    • Author(s)
      Hosohata Keiko
    • Journal Title

      Hypertension Research

      Volume: 46 Issue: 10 Pages: 2419-2420

    • DOI

      10.1038/s41440-023-01381-0

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Hyperkalemia by eplerenone or esaxerenone in the presence or absence of clarithromycin in hypertensive patients: a retrospective observational cohort study.2023

    • Author(s)
      Hirai T, Ueda S, Ogura T, Katayama K, Dohi K, Hosohata K, Aoyama T, Matsumoto Y, Iwamoto T.
    • Journal Title

      J Hypertens.

      Volume: 41 Pages: 580-586

    • DOI

      10.1097/hjh.0000000000003372

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    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Clinical predictors of nephrotoxicity associated with teicoplanin: Meta-analysis and meta-regression.2022

    • Author(s)
      Hirai T, Hosohata K, Ogawa Y, Iwamoto T.
    • Journal Title

      Basic Clin Pharmacol Toxicol.

      Volume: 130 Issue: 1 Pages: 110-121

    • DOI

      10.1111/bcpt.13679

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Acute Kidney Injury Impacts on Hypokalemia Associated with Yokukansan Preparation: A Retrospective Observational Study2021

    • Author(s)
      Hirai T, Yamaga R, Kei M, Hosohata K, Itoh T.
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 44 Issue: 1 Pages: 118-124

    • DOI

      10.1248/bpb.b20-00735

    • NAID

      130007965326

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Year and Date
      2021-01-01
    • Related Report
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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Effectiveness of monitoring free carnitine levels for L-carnitine supplementation in hemodialysis patients to maintain carnitine sufficiency and nutritional factors2021

    • Author(s)
      Kumagai E, Hosohata K, Furumachi K, Takai S.
    • Journal Title

      Ther Apher Dial.

      Volume: 25 Issue: 5 Pages: 595-606

    • DOI

      10.1111/1744-9987.13621

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      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Safety profiles of new xanthine oxidase inhibitors: A post-marketing study.2021

    • Author(s)
      Wakabayashi T, Ueno S, Nakatsuji T, Hirai T, Niinomi I, Oyama S, Inada A, Kambara H, Iwanaga K, Hosohata K.
    • Journal Title

      Int J Clin Pharmacol Ther.

      Volume: 59 Issue: 05 Pages: 372-377

    • DOI

      10.5414/cp203898

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      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Association of urinary vanin-1 with kidney function decline in hypertensive patients.2021

    • Author(s)
      Hosohata K, Matsuoka H, Kumagai E.
    • Journal Title

      J Clin Hypertens (Greenwich).

      Volume: 23 Issue: 7 Pages: 1316-1321

    • DOI

      10.1111/jch.14295

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      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Current status of adverse event profile of tacrolimus in patients with solid organ transplantation from a pharmacovigilance study.2021

    • Author(s)
      Kambara H, Oyama S, Inada A, Niinomi I, Wakabayashi T, Hosohata K.
    • Journal Title

      Int J Clin Pharmacol Ther.

      Volume: 59 Issue: 12 Pages: 753-759

    • DOI

      10.5414/cp204016

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      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] In Vivo and In Vitro Evaluation of Urinary Biomarkers in Ischemia/Reperfusion-Induced Kidney Injury2021

    • Author(s)
      Hosohata Keiko、Jin Denan、Takai Shinji
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 22 Issue: 21 Pages: 11448-11448

    • DOI

      10.3390/ijms222111448

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      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Glaucocalyxin A Ameliorates Hypoxia/Reoxygenation-Induced Injury in Human Renal Proximal Tubular Epithelial Cell Line HK-2 Cells2021

    • Author(s)
      Hosohata Keiko、Jin Denan、Takai Shinji
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 23 Issue: 1 Pages: 446-446

    • DOI

      10.3390/ijms23010446

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 新規vanin-1阻害剤の急性腎障害軽減効果の検討2023

    • Author(s)
      飯田達也、細畑圭子、東悠輔、林真白、米山弘樹、金徳男、北村育子、植村優希、吉田彩葉、豊田美唯、葉山登、宇佐美吉英、髙井真司
    • Organizer
      第28回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
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  • [Presentation] 腎疾患治療薬開発を指向した新規vanin-1阻害剤の創製2023

    • Author(s)
      米山弘樹、北村育子、植村優希、吉田彩葉、豊田美唯、細畑圭子、金徳男、葉山登、宇佐美吉英、髙井真司
    • Organizer
      第28回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 医薬品副作用情報データベースに基づく薬物性緑内障の発現状況解析2023

    • Author(s)
      小猿真理子,飯田達也,細畑圭子
    • Organizer
      第56会回日本成人病(生活習慣病)学会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 新型コロナウイルス感染リスク因子としての腎疾患2023

    • Author(s)
      細畑圭子,吉田晶栄,熊谷悦子
    • Organizer
      第56会回日本成人病(生活習慣病)学会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] COVID-19感染の危険因子に関する後方視的観察研究2023

    • Author(s)
      吉田晶栄,古町和弘,熊谷悦子,細畑圭子
    • Organizer
      日本薬学会第144回年会
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  • [Presentation] 0.25 mgの瀬間ぐるチドで重症逆流性食道炎、脱水、ケトーシスを起こした2型糖尿病の一例2023

    • Author(s)
      熊谷悦子、小林奈津子、細畑圭子
    • Organizer
      第61回日本糖尿病学会関東甲信越地方会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Range of plasma natriuretic peptide (BNP) level in hemodialysis patients with high risk of 1-year mortality2023

    • Author(s)
      熊谷悦子、小平睦月、細畑圭子、牧内雅信
    • Organizer
      第88回日本循環器学会学術集会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 腎虚血再灌流モデルラットを用いた急性腎障害回復過程におけるバイオマーカー評価2021

    • Author(s)
      細畑圭子、金徳男、髙井真司、岩永一範
    • Organizer
      第26回日本病態プロテアーゼ学会
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  • [Presentation] 高血圧患者における尿中バイオマーカーの臨床的有用性~腎機能低下予測の観点から~2021

    • Author(s)
      細畑圭子、松岡裕之、熊谷悦子、岩永一範
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      第36回日本薬物動態学会
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      2021 Research-status Report
  • [Presentation] 高血圧患者における腎機能低下を予測する因子についての検討2021

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      細畑圭子、松岡裕之、熊谷悦子、岩永一範
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      第15回日本腎臓病薬物療法学会
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  • [Presentation] 高血圧患者における腎機能低下と尿中バイオマーカーとの関連2021

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      細畑圭子、松岡裕之、熊谷悦子、岩永一範
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      第58回日本臨床生理学会
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  • [Presentation] 高血圧患者における尿中バイオマーカーの腎機能低下リスク予測能2021

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      細畑圭子、松岡裕之、熊谷悦子、岩永一範
    • Organizer
      第42回日本臨床薬理学会
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  • [Presentation] 腎虚血再灌流モデルにおける腎障害バイオマーカーの挙動評価2021

    • Author(s)
      細畑圭子、金徳男、髙井真司、岩永一範
    • Organizer
      第99階日本生理学会大会
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  • [Presentation] 腎虚血再灌流モデルラットを用いた腎障害バイオマーカーの挙動評価2021

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      細畑圭子、金徳男、髙井真司、岩永一範
    • Organizer
      第95回日本薬理学会年会
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      2021 Research-status Report
  • [Book] Involvement of Ferroptosis in Lupus Nephritis2023

    • Author(s)
      Keiko Hosohata
    • Total Pages
      17
    • Publisher
      Springer
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      2023 Research-status Report
  • [Book] Advances in Clinical Chemistry2021

    • Author(s)
      Keiko Hosohata
    • Total Pages
      347
    • Publisher
      Elsevier
    • ISBN
      9780128246221
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] vanin-1阻害剤2022

    • Inventor(s)
      細畑圭子、髙井真司、米山弘樹、金 徳男、宇佐美吉英
    • Industrial Property Rights Holder
      細畑圭子、髙井真司、米山弘樹、金 徳男、宇佐美吉英
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2022
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Overseas
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 特許権2021

    • Inventor(s)
      細畑圭子
    • Industrial Property Rights Holder
      細畑圭子
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2021
    • Related Report
      2021 Research-status Report

URL: 

Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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