| Project/Area Number |
21K06731
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48010:Anatomy-related
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
尾崎 紀之 金沢大学, 医学系, 教授 (40244371)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
奥田 洋明 大阪医科薬科大学, 薬学部, 教授 (40453162)
堀 紀代美 金沢大学, 医学系, 助教 (40595443)
石川 達也 金沢大学, 医学系, 助教 (00750209)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | 機能性胃腸症 / 胃の痛覚過敏 / ストレス / 肥満細胞 / インターロイキン / セロトニン / 粘膜上皮 / 連結複合体 / 免疫組織化学 / メタクロマジー / トルイジンブルー / サイトカイン / CRF2 / トルイジンブルー染色 / 内臓痛 / 副腎皮質刺激ホルモン放出因子 |
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| Outline of Research at the Start |
機能性胃腸症のメカニズムを明らかにするために、ストレスによって引き起こされる胃の痛覚過敏への、IL-6などの炎症性サイトカインの拮抗薬の効果を調べる。次に胃の痛覚過敏への関与が明らかとなった炎症性サイトカインの胃粘膜での発現やストレスによる変化、さらに、胃の痛覚に関わることが明らかとなっている副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体CRF2の発現との関係をウエスタンブロットやELISA、免疫組織化学で調べる。また、CRF2の内因性のリガンドの探索や、胃と腸とでの、ストレスによる胃の痛覚亢進のメカニズムを調べる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ストレスが胃の痛覚過敏を引き起こすメカニズムとして、サイトカインの関与を調べるため、胃粘膜でのサイトカインの供給源と考えられる肥満細胞の細胞数を調べたが、優位な差を得られなかった。また、胃粘膜におけるセロトニン陽性細胞についても調べたが、セロトニン陽性細胞の数についてもおおきな変化は見られなかった。結腸において痛覚過敏を引き起こす、過敏性腸症候群のモデルでは、少数ではあるものの炎症性細胞の浸潤による結腸粘膜の微細な炎症がメカニズムとして重要との報告がされており、その微細な炎症には、結腸粘膜のバリアの障害が関わっていると報告されている。そこで、ストレスによって胃の痛覚過敏が見られる水回避ストレスモデルにおいて、胃粘膜のバリアに障害がないか、光学顕微鏡、電子顕微鏡を用いて観察した。ストレス群では、光学顕微鏡では、明らかな炎症像や粘膜の損傷などの大きな組織学的変化は見られなかった。そこで、粘膜上皮細胞の形態の変化や、粘膜のバリアに大きな役割を果たしている粘膜上皮細胞どうしを連絡する連結複合体やそれを構成する閉鎖帯、接着帯、接着班、ギャップ結合について、超微細構造の形態や数に違いがないか、電子顕微鏡観察を進めている。
磁気共鳴機能画像法(fMRI)による脳機能活動の計測では、内臓痛や慢性痛の病態では、大脳皮質一次体性感覚野に加えて、島皮質や前帯状回を含む様々な領域が活性化されることが報告されてきた。機能性胃腸症のメカニズムを検討するうえで、島皮質や前帯状回の関与を検討することは重要と考えられる。島皮質の痛みに関わる神経細胞にDREADを構築し、島皮質の痛みに関わる神経細胞の活動を制御したところ、この神経細胞が下肢の炎症性疼痛における痛覚亢進並びに情動の変化に関わっていることが明らかとなった。今後は島皮質の制御が、機能性胃腸症などの胃の痛覚亢進に関わっているかについても検討を進める。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
胃粘膜におけるサイトカインの供給源と考えられる肥満細胞や、セロトニン陽性細胞について、また、炎症性細胞浸潤について、対照群と水回避ストレス群とで比較検討してきたが、細胞数のレベルでは有意な差が得られていない。胃炎や胃潰瘍と異なり、機能性胃腸症は胃粘膜の明らかな組織学的な形態が見られないのが特徴的な病態であり、水回避ストレスによる痛覚過敏モデルも、機能性胃腸症の病態を反映し、組織学レベルでの形態学的な異常はほとんど見い出せないのかもしれない。本モデルの病態解析には、これまでの検討より、微細な変化をとらえる解析方法が必要と考えられ、電子顕微鏡を用いた微細構造の解析に取り組んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
結腸の痛覚過敏を引き起こす過敏性腸症候群のモデルにおいて、結腸粘膜では、粘膜のバリアの障害によって、粘膜に微細な炎症がおき、その結果、結腸の痛覚過敏が引き起こされていることが報告されているので、胃の痛覚過敏に、胃の粘膜バリアの障害が関与していないか、電子顕微鏡を用いた粘膜上皮や粘膜上皮同士をつなぐ連結複合体の観察を進める。また、機能性胃腸症のメカニズムとして、大脳島皮質の関与が重要と考えられるので、大脳島皮質の神経細胞の活動を制御した時の胃の痛覚の変化を調べる。
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