Involvement of estrogen in mitochondrial lipid metabolism during liver regeneration in fatty liver model mousemouse

• Project/Area Number: 21K06738
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48010:Anatomy-related
• Research Institution: University of Miyazaki
• Principal Investigator: 菱川 善隆 宮崎大学, 医学部, 教授 (60304276)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): チョウジョウフ ナランツオツク 宮崎大学, 医学部, 准教授 (90640962) ; 矢野 公一 宮崎大学, 医学部, 助教 (30627344) ; 池ノ上 実 宮崎大学, 医学部, 助教 (40612370)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2021: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 肝再生 / 脂肪肝 / 細胞増殖活性 / エストロゲン / 脂質代謝 / CD36 / ミトコンドリア

Outline of Research at the Start

脂肪肝は肝細胞障害と脂肪変性を主体とし、特に女性では閉経後に多く発症することからエストロゲンの関与が示唆されているが、障害肝での肝再生誘導との関連性については不明である。このため、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）モデルマウスの70％PHX肝再生組織を用いて、肝再生過程での肝細胞増殖と、それに伴うエストロゲンを介したミトコンドリア脂質代謝と形態変化に関与する遺伝子発現動態を検討する。

Outline of Annual Research Achievements

脂肪肝は肝細胞障害と脂肪変性を主体とし、特に女性では閉経後に多く発症することからエストロゲンの関与が示唆されている。我々は、正常ラット70％肝切除モデル（PHX）肝再生過程で、エストロゲンが肝細胞増殖早期化と脂質代謝を亢進させることを見出した。この誘因としてエストロゲンによるミトコンドリア代謝活性促進の関与が考えられるが、障害肝での肝再生誘導との関連性については不明である。このため、コリン欠乏超高脂肪食飼料（MCD）を与えた非アルコール性脂肪肝炎（NASH）マウスを作製し、30％PHX、50％PHX、ならびに70％PHXを行い、24ｈ～7日後の再生肝について、生存率、Oil Redによる脂肪沈着の動態、並びにPCNAを指標とした肝細胞増殖活性動態を検討した。その結果、MCDマウスで、30％、50％、70％肝切除を行ったところ、70％PHXではPHX72ｈで生存率が50％となり、NASHマウスでの肝切除は50％で行うこととした。脂肪沈着の肝切除後の変化については72ｈで肝細胞内に脂肪滴が高度にみられた。一方で、PCNAを指標とした肝細胞増殖活性はPHX36h後でピークを迎え、正常マウスでの肝細胞増殖活性のピークである48ｈよりも早期化がみとめられ、肝細胞での再生能の活性化に脂質代謝系が関与する可能性が示唆された。ミトコンドリア膜ステロール調節エレメント結合蛋白質-1 (SREBP-1)発現については、肝切除による発現動態に違いは認めなかったが、細胞膜糖タンパク質であるCD36がMCDマウスのPHX12ｈで高発現を認め、肝再生過程での脂質代謝に膜糖タンパク質の制御機構の関与が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

コリン欠乏超高脂肪食飼料を与えた非アルコール性脂肪肝炎（NASH）マウスを作製し、30％PHX、50％PHX、ならびに70％PHXの手技並びに切除範囲の至適化を行った。ミトコンドリア関連タンパクSREBP-1並びに膜タンパク質CD36の肝再生過程での発現動態の違いを明確化し、肝再生の早期の脂質代謝にはCD36を介する非受容体型チロシンキナーゼや他の膜受容体との相互作用の可能性が示唆され、新たな制御機構の存在の可能性が示唆されたため。

Strategy for Future Research Activity

今年度は、コリン欠乏超高脂肪食飼料を与えた非アルコール性脂肪肝炎（NASH）マウスに卵巣摘出とエストロゲン処理したPHX肝再生組織で、細胞増殖活性と脂質代謝活性指標のミトコンドリア膜ステロール調節エレメント結合蛋白質-1 (SREBP-1)発現とミトコンドリア形態変化ならびにCD36の細胞内脂質代謝経路への関与、マイクロアレイ解析による一連の遺伝子発現解析を行う。

Research Products

• [Journal Article] Extracellular Volume Fraction Calculated Using Contrast-Enhanced Computed Tomography as a Biomarker of Oxaliplatin-Induced Sinusoidal Obstruction Syndrome: A Preliminary Histopathological Analysis (2023)
  • Author(s): Kengo Kai, Takeomi Hamada, Yuichiro Sato, Masahide Hiyoshi, Naoya Imamura, Koichi Yano, Takuto Ikeda, Akiko Ichihara, Shogo Ogata, Narantsog Choijookhuu, Yoshitaka Hishikawa, Ayumu Hosokawa, Atsushi Nanashima
  • Journal Title: Journal of Oncology Volume: 2023 Pages: 1440257-1440257
  • DOI: 10.1155/2023/1440257
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] An Advanced Detection System for <i>In Situ</i> Hybridization Using a Fluorescence Resonance Energy Transfer-based Molecular Beacon Probe (2022)
  • Author(s): Narantsog Choijookhuu, Yasuaki Shibata, Takumi Ishizuka, Yan Xu, Takehiko Koji, Yoshitaka Hishikawa
  • Journal Title: ACTA HISTOCHEMICA ET CYTOCHEMICA Volume: 55 Issue: 5 Pages: 119-128
  • DOI: 10.1267/ahc.22-00075
  • ISSN: 0044-5991, 1347-5800
  • Year and Date: 2022-10-28
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] EPLINβ Is Involved in the Assembly of Cadherin-catenin Complexes in Osteoblasts and Affects Bone Formation (2022)
  • Author(s): Miyazaki Shihoko、Funamoto Taro、Sekimoto Tomohisa、Kurogi Syuji、Ohta Tomomi、Nagai Takuya、Tajima Takuya、Imasaka Mai、Yoshinobu Kumiko、Araki Kimi、Araki Masatake、Choijookhuu Narantsog、Hishikawa Yoshitaka、Chosa Etsuo
  • Journal Title: ACTA HISTOCHEMICA ET CYTOCHEMICA Volume: 55 Issue: 3 Pages: 99-110
  • DOI: 10.1267/ahc.22-00027
  • ISSN: 0044-5991, 1347-5800
  • Year and Date: 2022-06-29
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pivotal role of High-Mobility Group Box 2 in ovarian folliculogenesis and fertility (2022)
  • Author(s): Shinichiro Shirouzu, Naohiro Sugita, Narantsog Choijookhuu, Yu Yamaguma, Kanako Takeguchi, Takumi Ishizuka, Mio Tanaka, Fidya, Kengo Kai, Etsuo Chosa, Yoshihiro Yamashita, Chihiro Koshimoto, Yoshitaka Hishikawa
  • Journal Title: Journal of Ovarian Research Volume: 15 Issue: 1 Pages: 133-133
  • DOI: 10.1186/s13048-022-01071-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Click chemistry for fluorescence imaging via combination of a BODIPY-based ‘turn-on’ probe and a norbornene glucosamine (2022)
  • Author(s): Zhiyong He, Takumi Ishizuka, Yoshitaka Hishikawa, Yan Xu
  • Journal Title: Chemical Communications Volume: 58 Issue: 89 Pages: 12479-12482
  • DOI: 10.1039/d2cc05359d
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Spatiotemporal expression of HMGB2 regulates cell proliferation and hepatocyte size during liver regeneration (2022)
  • Author(s): Koichi Yano, Narantsog Choijookhuu, Makoto Ikenoue, Fidya, Tomohiro Fukaya, Katsuaki Sato, Deokcheol Lee, Noboru Taniguchi, Etsuo Chosa, Atsushi Nanashima, Yoshitaka Hishikawa
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 11962-11962
  • DOI: 10.1038/s41598-022-16258-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Crucial role of high-mobility group box 2 in mouse ovarian follicular development through estrogen receptor beta (2022)
  • Author(s): Yu Yamaguma, Naohiro Sugita, Narantsog Choijookhuu, Koichi Yano, Deokcheol Lee, Makoto Ikenoue, Fidya, Shinichiro Shirouzu, Takumi Ishizuka, Mio Tanaka, Yoshihiro Yamashita, Etsuo Chosa, Noboru Taniguchi, Yoshitaka Hishikawa
  • Journal Title: Histochemistry and Cell Biology Volume: 157 Issue: 3 Pages: 359-369
  • DOI: 10.1007/s00418-022-02074-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] In focus in HCB: new histochemical insights into mammalian gametogenesis. (2022)
  • Author(s): Hishikawa Y, Takizawa T, Koji T
  • Journal Title: Histochem Cell Biol Volume: 157 Issue: 3 Pages: 269-271
  • DOI: 10.1007/s00418-022-02083-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] FISH・ISH (2022)
  • Author(s): 菱川善隆、Narantsog Choijookhuu、石塚匠、柴田恭明、小路武彦
  • Journal Title: 病理と臨床 がんゲノム医療時代の分子腫瘍学 臨時増刊号 Volume: 40 Pages: 41-46
• [Journal Article] In situ strategy for biomedical target localization via nanogold nucleation and secondary growth. (2021)
  • Author(s): Sawaguchi A, Kamimura T, Takahashi N, Yamashita A, Asada Y, Imazato H, Aoyama F, Wakui A, Sato T, Choijookhuu N, Hishikawa Y.
  • Journal Title: Commun Biol Volume: 4 Issue: 1 Pages: 710-710
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02246-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Congenital Deficiency of Conventional Dendritic Cells Promotes the Development of Atopic Dermatitis-Like Inflammation (2021)
  • Author(s): Nishikawa Yotaro、Fukaya Tomohiro、Fukui Takehito、Uto Tomofumi、Takagi Hideaki、Nasu Junta、Miyanaga Noriaki、Riethmacher Dieter、Choijookhuu Narantsog、Hishikawa Yoshitaka、Amano Masahiro、Sato Katsuaki
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 12 Pages: 712676-712676
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.712676
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Depletion of high-mobility group box 2 causes seminiferous tubule atrophy via aberrant expression of androgen and estrogen receptors in mouse testis (2021)
  • Author(s): Sugita Naohiro、Choijookhuu Narantsog、Yano Koichi、Lee Deokcheol、Ikenoue Makoto、Fidya、Taniguchi Noboru、Chosa Etsuo、Hishikawa Yoshitaka
  • Journal Title: Biology of Reproduction Volume: 105 Issue: 6 Pages: 1510-1520
  • DOI: 10.1093/biolre/ioab187
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 肝再生モデルマウスを用いたグアニン四重鎖構造の機能解明 (2022)
  • Author(s): 石塚 匠, Narantsog Choijookhuu, 矢野 公一, 池ノ上 実, 山隈 優, 白水 慎一郎, Fidya, 田中 美緒, 菱川 善隆
  • Organizer: 第39回分子病理学研究会
• [Presentation] マウス卵巣におけるHMGB2の卵胞形成への関与 (2022)
  • Author(s): 山隈 優，Narantsog Choijookhuu，矢野 公一，池ノ上 実，甲斐 健吾，Fidya，白水 慎一郎，田中 美緒，石塚 匠，菱川 善隆
  • Organizer: 第39回分子病理学研究会
• [Presentation] 蛍光共鳴エネルギー移動（FRET)を利用したin situ hybridization法 (2022)
  • Author(s): 石塚 匠, Narantsog Choijookhuu, 柴田 恭明, 徐 岩, 小路 武彦, 菱川 善隆
  • Organizer: 第64回日本顕微鏡学会九州支部集会
• [Presentation] Estrogen signaling inhibits intestinal epithelial remodeling through G-Protein Coupled Receptor 30 in DSS-induced colitis in mice (2022)
  • Author(s): Fidya, Narantsog Choijookhuu, Makoto Ikenoue, Koichi Yano, Yu Yamaguma, Shinichiro Shirouzu, Kengo Kai, Takumi Ishizuka, Yoshitaka Hishikawa
  • Organizer: 第128回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [Presentation] マウス卵巣におけるHMGB2の卵胞形成への関与 (2022)
  • Author(s): 山隈 優, Narantsog Choijookhuu, 甲斐 健吾, Fidya, 白水 慎一郎, 石塚 匠, 菱川 善隆
  • Organizer: 第128回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [Presentation] クロマチン関連タンパク質HMGB１・２のマウス卵胞形成・成熟過程への関与 (2022)
  • Author(s): 白水 慎一郎, Narantsog Choijookhuu, 山隈 優, 山下 善弘, 菱川 善隆
  • Organizer: 第63回日本組織細胞化学会総会・学術集会
• [Presentation] Charlson Comorbidity IndexがCRT後遺残再発食道癌に対するPDTの治療効果に与える影響 (2022)
  • Author(s): 甲斐 健吾, 中島 孝二, 河上 洋, 武野 慎介, 菱川 善隆, 池ノ上 実, 濱田 剛臣, 今村 直哉, 柴田 智隆, 乗冨 智明, 佐々木 文郷, 中村 義孝, 七島 篤志
  • Organizer: 第32回日本光線力学学会学術講演会
• [Presentation] 造影CTデータにより算出する細胞外容量分画を用いたオキサリプラチン誘発性類洞障害の診断能についての検討 (2022)
  • Author(s): 甲斐 健吾, 佐藤 勇一郎, 細川 歩, 旭吉 雅秀, 今村 直哉, 矢野 公一, 濱田 剛臣, 市原 明子, 緒方 祥吾, Narantsog Choijookhuu, 菱川 善隆, 七島 篤志
  • Organizer: 九州がんプロ養成プラン教育研究成果発表会
• [Presentation] The loss of HMGB2 causes seminiferous tubule atrophy via aberration of androgen and estrogen receptors in mouse testis. (2021)
  • Author(s): Narantsog Choijookhuu, Naohiro Sugita, Koichi Yano, Deokcheol Lee, Makoto Ikenoue, Fidya, Noboru Taniguchi, Etsuo Chosa and Yoshitaka Hishikawa
  • Organizer: 第53回日本臨床分子形態学会総会・学術集会
• [Presentation] Depletion of HMGB2 induces aberrant expression of sex steroid hormone receptors that causes seminiferous tubule atrophy in mouse testis. (2021)
  • Author(s): Narantsog Choijookhuu, Naohiro Sugita, Koichi Yano, Deokcheol Lee, Makoto Ikenoue, Fidya, Noboru Taniguchi, Etsuo Chosa and Yoshitaka Hishikawa
  • Organizer: 第62回日本組織細胞化学会総会・学術集会
• [Presentation] 蛍光共鳴エネルギー移動 （FRET)を利用したin situ hybridizationの実際 (2021)
  • Author(s): 菱川 善隆, Narantsog Choijookhuu, 石塚 匠, 柴田 恭明, 小路 武彦
  • Organizer: 第62回日本組織細胞化学会総会・学術集会
  • Invited
• [Presentation] 酵素抗体法で標識された生体物質の局在を電顕レベルで可視化する新たな金ナノ粒子標識法の開発 (2021)
  • Author(s): 澤口 朗, 上村 健, 髙橋 伸育, 山下 篤, 浅田 祐士郎, 今里 浩之, 青山 典世, 和 久井 亜希子, 佐藤 岳志, Narantsog Choijookhuu, 菱川 善隆
  • Organizer: 第62回日本組織細胞化学会総会・学術集会
• [Presentation] マウス肝再生過程におけるHMGB２の肝細胞増殖制御への関与 (2021)
  • Author(s): 矢野 公一, Narantsog Choijookhuu, 池ノ上 実, Fidya, 七島 篤志, 菱川 善隆
  • Organizer: 第62回日本組織細胞化学会総会・学術集会
• [Presentation] 黒毛和種経産牛の正常分娩に伴う子宮頸管熟化におけるコラーゲン組成に関連した変化 (2021)
  • Author(s): 山之口 瑛悟, 北原 豪, 小林 郁雄, 邉見 広一郎, 菱川 善隆, CHOIJOOKHUU Narantsog, 山口 良二, 大澤 健司
  • Organizer: 第114回 日本繁殖生物学会大会
• [Book] In situ hybridization法 (2022)
  • Author(s): 菱川 善隆, Narantsog Choijookhuu, 石塚 匠, 柴田 恭明, 小路 武彦
  • Total Pages: 258
  • Publisher: 中西印刷
• [Remarks] 宮崎大学医学部解剖学講座組織細胞化学分野
  • URL: http://www.med.miyazaki-u.ac.jp/home/anatomy1/