| Project/Area Number |
21K06738
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48010:Anatomy-related
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
菱川 善隆 宮崎大学, 医学部, 教授 (60304276)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
チョウジョウフ ナランツオツク 宮崎大学, 医学部, 准教授 (90640962)
矢野 公一 宮崎大学, 医学部, 助教 (30627344)
池ノ上 実 宮崎大学, 医学部, 助教 (40612370)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | 脂肪肝 / 肝切除 / 脂質代謝 / 細胞増殖 / エストロゲン / 脂肪酸輸送体 / FAT/CD36 / 肝再生 / 細胞増殖活性 / CD36 / ミトコンドリア |
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| Outline of Research at the Start |
脂肪肝は肝細胞障害と脂肪変性を主体とし、特に女性では閉経後に多く発症することからエストロゲンの関与が示唆されているが、障害肝での肝再生誘導との関連性については不明である。このため、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）モデルマウスの70％PHX肝再生組織を用いて、肝再生過程での肝細胞増殖と、それに伴うエストロゲンを介したミトコンドリア脂質代謝と形態変化に関与する遺伝子発現動態を検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
脂肪肝は肝細胞障害と脂肪変性を主体としている。我々は、正常ラット70％肝切除モデル（PHX）肝再生過程で、エストロゲンが肝細胞増殖早期化と脂質代謝を亢進させることを見出したが、障害肝での肝再生誘導との関連性については不明である。このため、コリン欠乏超高脂肪食飼料（MCD）を与えた非アルコール性脂肪肝炎（NASH）マウスを作製し30％PHX、50％PHX、ならびに70％PHXを行い、24ｈ～7日後の再生肝について、生存率、Oil Redによる脂肪沈着動態、PCNAを指標とした肝細胞増殖活性動態を検討した。その結果、MCDマウスで、30％、50％、70％肝切除を行ったところ、70％PHXではPHX72ｈで生存率が50％となり、NASHマウスでの肝切除は50％で行うこととした。脂肪沈着の肝切除後の変化については、MCDマウスで12hと48ｈの二峰性に肝細胞内に脂肪滴が高度にみられた。一方で、正常マウスでは12ｈと24ｈで沈着が認められた。PCNAを指標とした肝細胞増殖活性はＭＣＤマウスではPHX36h後でピークを迎え、またDNA合成の指標であるEdUの陽性細胞数もPCNAと同様のピークとなり、正常マウスでの肝細胞増殖活性のピークである48ｈよりも早期化がみとめられ、肝細胞での再生能の活性化に脂質代謝系が関与する可能性が示唆された。このため、脂肪酸輸送体FAT/CD36をマーカーとして発現を検討したところ、MCDマウスで切除後早期より肝細胞に高頻度にFAT/CD36が発現し、特に36ｈでピークを迎えていることが判明した。ミトコンドリア膜ステロール調節エレメント結合蛋白質発現については、肝切除による発現動態に違いは認めなかった。以上より、肝細胞膜脂肪酸輸送体であるFAT/CD36が肝再生過程での脂質代謝の中心的制御機構として関与することが示唆された。
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