Role of CHP3 in heart failure induced by diabetes

Research Project

Project/Area Number	21K06774
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 48020:Physiology-related
Research Institution	Showa University
Principal Investigator	古林創史昭和大学, 薬学部, 講師 (50511531)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	野部浩司昭和大学, 薬学部, 教授 (30276612) 柴田佳太昭和大学, 薬学部, 准教授 (50727328)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000) Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords	CHP3 / 心筋細胞 / 心臓 / KOマウス
Outline of Research at the Start	2型糖尿病はインスリンの作用不足により起こる疾患であり、様々な心疾患のリスクファクターとして知られている。カルシニューリンB様タンパク質3（CHP3）は、心筋細胞に多く発現しているが、その機能は不明である。新生仔ラット培養心筋細胞においてCHP3遺伝子をノックダウンさせたところ、インスリン非存在下で細胞が肥大化することが分かった。本研究では、糖尿病に伴う心肥大の発症とCHP3との関連性について明らかにする。
Outline of Annual Research Achievements	肥満や2型糖尿病は、心肥大のリスクファクターである。これらが合併すると予後が悪くなることが知られているが、その治療法および予防法は未だ確立されていない。カルシニューリンB様タンパク質3（CHP3）は心臓に多く発現するが、機能が不明なタンパク質の一つである。先行研究により、CHP3をノックダウンした心筋細胞は肥大化することがわかった。また、CHP3がインスリンシグナルの中核を担うタンパク質であるAktやGSK3βの活性を負に調節する可能性を見出した。インスリンシグナルの亢進は、心肥大の発症を引き起こすことが知られており、CHP3が肥満や2型糖尿病による心肥大の形成を抑える鍵となるのではないかと考えられた。本研究では、CHP3欠損マウスを用いてこの仮説を検証することを目的とした。生後11週目のCHP3欠損マウスの体重は野生型と同程度であったが、30週齢を超えると有意に増加した。11週齢のCHP3欠損マウスでは、心臓の長径は野生型と変わらなかったが、60週齢では野生型マウスに比べて大きくなる傾向が見られた。一方、骨格筋についても検討したところ、11週齢のCHP3欠損マウスでは大腿直筋とヒラメ筋の重量が減少し、筋力も減弱する傾向が見られた。骨格筋は、血中の約8割の糖を消費する臓器であるため、CHP3欠損による骨格筋の減少が肥満や2型糖尿病の発症や増悪に関わる可能性が考えられた。マウス筋芽細胞C2C12を用い、骨格筋におけるCHP3の役割も並行して解析する。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason 新生児CHP3欠損マウスを十分に確保できておらず、単離心筋細胞を用いた研究が遅れている。
Strategy for Future Research Activity	CHP3欠損マウスの体重が増加する傾向にあるため、当初の予定通り経口ブドウ糖負荷試験およびインスリン負荷試験を用いて、インスリン抵抗性を評価している。また、CHP3欠損マウスの心筋だけでなく骨格筋にも変化がみられたため、骨格筋におけるCHP3の働きも検討する。