Novel physiological function of heart in neonatal hypoglycemia
| Project/Area Number |
21K06780
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48020:Physiology-related
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences (2023)
Shinshu University (2021-2022) |
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Principal Investigator |
川岸 裕幸 国立医薬品食品衛生研究所, 薬理部, 室長 (30819082)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 心筋細胞 / 心臓 / 乳酸 / アドレナリン / 糖代謝 / カテコラミン / 新生児 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究は、生下直後の心臓の心筋細胞における糖代謝経路の制御機構と、低血糖ストレス応答での役割を明らかにすることを目指すものである。新生児は生下後、母乳による栄養補給が始まるまで低血糖になりやすい。最近申請者は、生下直後の心筋細胞ではグリコーゲン分解－解糖系－乳酸産生の亢進が起こることを発見した。その際に、細胞外の乳酸濃度も有意に上昇しており、心臓が自身のグリコーゲンを分解してエネルギー基質を得るとともに、他臓器にエネルギー基質として乳酸を供給している可能性が示された。本研究では、この系が生下直後の低血糖ストレス応答機構として機能している可能性を検証し、その分子機構を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
哺乳類は生後、胎盤循環が終了するとともに、低酸素や低血糖などのストレスに曝露される。ヒトの新生児は、母乳による栄養補給が始まるまで、生後数日は飢餓状態による低血糖になりやすい。このような低血糖ストレスに対する応答で中心的なはたらきをするのがアドレナリンである。アドレナリンが骨格筋や肝臓に作用することで糖新生を促し、糖代謝の恒常性を維持することは良く知られている。しかし近年、心臓においてもアドレナリン受容体を介したエネルギー代謝変容に関する研究が進んでいる。我々は、新生児マウスの心筋細胞にアドレナリンを添加すると、好気的条件下で急速に解糖系が亢進し、乳酸の細胞外分泌が誘導されることを見出した。この作用は、成体マウスの心筋細胞ではほとんど認められなかった。アドレナリンによる糖代謝亢進作用はβ受容体を介して生じており、また細胞内代謝物についてメタボロミクスの解析から、β受容体刺激により解糖系およびアミノ酸合成経路が活性化することが判明した。興味深いことに、β刺激による糖代謝亢進はグルコース非存在培地でも生じ、グルコースを起点とした糖代謝経路を阻害する2-deoxyglucoseを添加しても消失しなかったことから、細胞内のグリコーゲン分解を起点として生じることが示唆された。実際に、新生児マウスの心筋細胞のβ受容体を刺激することで、細胞内のグリコーゲン量が減少し、乳酸の細胞外分泌量が有意に増加した。続いて、この作用を制御する細胞内シグナル経路ついて解析を行った。薬理学的解析の結果、β受容体の主要な下流シグナル経路であるcAMP-PKA系とは別のシグナル因子であるEpacが重要なはたらきをもつ可能性が示された。
以上の結果から、新生児マウスの心筋細胞は、β受容体刺激によってcAMP-PKA非依存的にグリコーゲン分解を亢進し、乳酸を細胞外に分泌することが示された。
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Report
(3 results)
Research Products
(18 results)
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[Journal Article] Regeneration of Nonhuman Primate Hearts With Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiac Spheroids2024
Author(s)
Kobayashi H, Tohyama S, Ichimura H, Ohashi N, Chino S, Soma Y, Tani H, Tanaka Y, Yang X, Shiba N, Kadota S, Haga K, Moriwaki T, Morita-Umei Y, Umei T, Sekine O, Kishino Y, Kanazawa H, Kawagishi H, Yamada M, Naritah K, Naito T, Seto T, Kuwahara K, Shiba Y, and Fukuda K
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Journal Title
Circulation
Volume: 123
Issue: 8
Pages: 611-621
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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