Metabolic remodeling in dysfunction of the cardiac conduction system: a role of miRNAs

• Project/Area Number: 21K06790
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48020:Physiology-related
• Research Institution: Tokai University (2023); Ritsumeikan University (2021-2022)
• Principal Investigator: 中尾 周 東海大学, 医学部, 特任准教授 (30646956)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 心臓電気生理学 / 病態生理学 / 細胞内代謝 / 心臓刺激伝導系 / 非コードRNA / 細胞内エネルギー代謝

Outline of Research at the Start

マラソン選手など持久運動のアスリートにみられる安静時に心拍数が低い状態（徐脈）の分子メカニズムを解明するために、私たちの最近の独自データから予想されている心臓ペースメーカ組織・洞房結節組織に特有のエネルギー代謝様式が、運動による徐脈発生にどのように関与しているのかを、個体、組織、細胞、分子の多角的解析によって明らかにする。また、運動によって変化する代謝様式を改善することで徐脈を予防できるかどうかを検証する。

Outline of Annual Research Achievements

持久運動のアスリートには心拍数の著しい低下（徐脈）の発生リスクが高いが、その分子メカニズムの全貌は明らかでない。私たちは、こうした運動誘発性徐脈の原因として心拍動の指令塔である心臓ペースメーカ組織におけるイオンチャネル機能低下があること、それには特定の転写因子やマイクロRNA（miRNA）の発現変動が重要であることを見出しており、さらに本研究では、これまで不明であったペースメーカ組織固有の代謝様式を特徴づける遺伝子発現パターンをRNA-seq解析によって示した。心拍生成に関与するエネルギー基質の依存度解析を実施した結果、洞房結節の心拍調節には、作業心筋と同様に好気性代謝が優位だが、解糖系にも一定の依存性を有することが判明した。摘出右心房の電気生理学的解析では、ブドウ糖、乳酸、ピルビン酸、アミノ酸存在下で自発拍動数が維持されることから、これらをエネルギー基質として利用することが明らかとなった。一方、脂肪酸は心室筋における主たるエネルギー基質とされるが、心拍生成機能への高い寄与は少なくとも本解析において確認できていない。また、miRNAプロファイルを解析したところ、洞房結節には心臓の他の領域と共通するものだけでなく洞房結節特異的なmiRNAも含まれていることが見いだされ、心拍生成能におけるmiRNAの生理学的役割を示唆する結果が得られた。これらのmiRNAの機能解析は今後進めることとする。また、本研究では当初、心臓ペースメーカ組織に特有の生理学的なエネルギー代謝様式が持久運動によってどのように変化し、それが心拍生成機能にどのような影響を及ぼすのか検証する計画であったが、研究機関の異動に伴い実施困難となったため、これも今後の検討課題となった。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Manchester/University of Bradford/University of Liverpool(英国)
• [Int'l Joint Research] University of Manchester/University of Liverpool(英国)
• [Int'l Joint Research] University of Montpellier(フランス)
• [Int'l Joint Research] University of Copenhagen(デンマーク)
• [Int'l Joint Research] University of Manchester/University of Liverpool/University of Bradford(英国)
• [Int'l Joint Research] University of Montpellier(フランス)
• [Int'l Joint Research] University of Copenhagen(デンマーク)
• [Journal Article] Canonical Wnt signaling activation by chimeric antigen receptors for efficient cardiac differentiation from mouse embryonic stem cells (2023)
  • Author(s): Sogo T, Nakao S, Tsukamoto T, Ueyama T, Harada Y, Ihara D, Ishida T, Nakahara M, Hasegawa K, Akagi Y, Kida Y, Nakagawa O, Nagamune T, Kawahara M, Kawamura T
  • Journal Title: Inflamm Regen Volume: 43 Issue: 1 Pages: 11-11
  • DOI: 10.1186/s41232-023-00258-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Common arterial trunk in a cat. A high-resolution morphological analysis with micro-computed tomography. (2021)
  • Author(s): Nakao S, Atkinson AJ, Motomochi T, Fukunaga D, Dobrzynski H.
  • Journal Title: J Vet Cardiol Volume: 34 Pages: 8-15
  • DOI: 10.1016/j.jvc.2020.12.003
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Intrinsic electrical remodeling underlies atrioventricular block in athletes. (2021)
  • Author(s): Mesirca P, Nakao S, Nissen SD, Forte G, Anderson C, Trussell T, Li J, Cox C, Zi M, Logantha SJR, Yaar S, Carstensen H, Bidaud I, Stuart L, Soattin L, Morris GM, da Costa Martins PA, Cartwright EJ, Oceandy D, Mangoni ME, Jespersen T, Buhl R, Dobrzynski H, Boyett MR, D'Souza A.
  • Journal Title: Circ Res Volume: 129 Issue: 1
  • DOI: 10.1161/circresaha.119.316386
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Remodelling of the Purkinje network in congestive heart failure in the rabbit. (2021)
  • Author(s): Logantha SJRJ, Cai X, Yanni J, Jones C, Stephenson R, Stuart L, Quigley G, Monfredi O, Nakao S, Oh IY, Starborg T, Kitmitto A, Vohra A, Hutcheon R, Corno A, Jarvis J, Dobrzynski H, Boyett M, Hart G.
  • Journal Title: Circ Heart Failure Volume: 14 Issue: 7
  • DOI: 10.1161/circheartfailure.120.007505
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ETS‐dependent enhancers for endothelial‐specific expression of serum/glucocorticoid‐regulated kinase 1 during mouse embryo development (2021)
  • Author(s): Harada Yukihiro, Tanaka Toru, Arai Yuji, Isomoto Yoshie, Nakano Atsushi, Nakao Shu, Urasaki Akihiro, Watanabe Yusuke, Kawamura Teruhisa, Nakagawa Osamu
  • Journal Title: Genes to Cells Volume: 26 Issue: 8 Pages: 611-626
  • DOI: 10.1111/gtc.12874
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Regulation of sinus node pacemaking and atrioventricular node conduction by HCN channels in health and disease. (2021)
  • Author(s): Boyett MR, Yanni J, Tellez J, Bucchi A, Mesirca P, Cai X, Logantha SJRJ, Wilson C, Anderson C, Ariyaratnam J, Stuart L, Nakao S, Allah EA, Jones S, Lancaster M, Stephenson R, Chandler N, Smith M, Bussey C, Monfredi O, Morris G, Billeter R, Mangoni ME, ZHang H, Hart G, D'Souza A.
  • Journal Title: Prog Biophys Mol Biol Volume: 166 Pages: 61-85
  • DOI: 10.1016/j.pbiomolbio.2021.06.008
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] シンポジウム「心臓研究の多様性と、その未来」 心臓刺激伝導系研究：病態生理学から機能再生療法へ (2024)
  • Author(s): 中尾周
  • Organizer: 第101回日本生理学会大会
  • Invited
• [Presentation] マウスの心臓再生に寄与する新規microRNAの探索 (2023)
  • Author(s): 植山萌恵，中原正登，齊藤佳穂，石田智明，KAO Chih Chi，中尾周，川村晃久
  • Organizer: 第44回日本炎症・再生医学会
• [Presentation] 洞房結節のペースメーカ機能における代謝エネルギー基盤のex vivo解析 (2023)
  • Author(s): 中谷真由、堀本嵩人、植山萌恵、原田恭弘、中尾周、川村晃久
  • Organizer: 第46回日本分子生物学会
• [Presentation] 洞房結節におけるエネルギー代謝依存性の電気生理学的解析 (2023)
  • Author(s): 中谷真由、堀本嵩人、植山萌恵、中尾 周、川村晃久
  • Organizer: 第100回日本生理学会大会
• [Presentation] 新生仔マウスの心筋再生に関与する新規miRNAの探索 (2022)
  • Author(s): 相澤茉優、中原正登、石田智明、植山萌恵、中尾 周、川村晃久
  • Organizer: 第45回日本分子生物学会年次大会
• [Presentation] Cardiac ion channel remodelling associated with miRNA upregulation underlies exercise-induced bradyarrhythmias. (2022)
  • Author(s): Nakao S, Kawamura T, Dobrzynski H, Boyett M, D'Souza A
  • Organizer: 第99回日本生理学会大会
• [Presentation] 心筋ダイレクトリプログラミングにおける好気性代謝制御因子IDHの役割. (2021)
  • Author(s): 植山萌恵、石田智明、原田恭弘、中原正登、水田友里、馬場 藍、長谷川浩二、中尾 周、川村晃久
  • Organizer: 第6回日本心血管協会学術集会
• [Presentation] β3アドレナリン受容体の心拍制御への関与. (2021)
  • Author(s): 柳澤和輝、石田智明、植山萌恵、土井晃大、馬場 藍、長谷川浩二、中尾 周、川村晃久
  • Organizer: 第6回日本心血管協会学術集会
• [Presentation] Beta-3 adrenergic receptors in the sinoatrial node for heart rate regulation. (2021)
  • Author(s): Nakao S, Yanagisawa K, Ueyama T, Hasegawa K, Kawamura T
  • Organizer: 26th International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Cardiac ion channel remodelling underlies exercise-induced atrioventricular block in large and small animal models. (2021)
  • Author(s): Nakao S, Mesirca P, Nissen SD, Mangoni M, Jespersen T, Buhl R, Dobrzynski H, Boyett MR, D’Souza A.
  • Organizer: The 5th JCS Council Forum on BCVR
• [Presentation] 運動誘発性徐脈モデルマウスの洞房結節における遺伝子発現プロファイリング (2021)
  • Author(s): 柳澤和輝、土井晃大、植山萌恵、馬場 藍、中尾 周、川村晃久
  • Organizer: 第113回近畿生理学談話会
• [Presentation] β3アドレナリン受容体の心拍制御への関与 (2021)
  • Author(s): 柳澤 和輝、植山 萌恵、馬場 藍、石田智明、中尾 周、川村晃久
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
• [Remarks] Researchmap 中尾周
  • URL: https://researchmap.jp/ShuNakao
• [Remarks] ORCiD Shu Nakao
  • URL: https://orcid.org/0000-0001-8990-1179
• [Remarks] 東海大学 教員・研究者ガイド 中尾周
  • URL: https://www.u-tokai.ac.jp/facultyguide/faculty/18266/
• [Remarks] 東海大学医学部・応用分子生理学研究室
  • URL: https://nakaolab2021.wixsite.com/home
• [Remarks] ORCiD
  • URL: https://orcid.org/0000-0001-8990-1179
• [Remarks] Researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/ShuNakao
• [Remarks] 東海大学 医学部医学科 基礎医学系 生体機能学領域 ​応用分子生理学研究室（中尾研）
  • URL: https://nakaolab2021.wixsite.com/home
• [Remarks] 立命館大学生命科学部応用分子生理学研究室
  • URL: https://nakaolab2021.wixsite.com/home
• [Remarks] 生命科学部・中尾周講師らがアスリートに発生する不整脈の新たな分子メカニズムを解明
  • URL: http://www.ritsumei.ac.jp/news/detail/?id=2091