Metabolic remodeling in dysfunction of the cardiac conduction system: a role of miRNAs

• Project/Area Number: 21K06790
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48020:Physiology-related
• Research Institution: Tokai University (2023); Ritsumeikan University (2021-2022)
• Principal Investigator: Nakao Shu 東海大学, 医学部, 特任准教授 (30646956)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 心臓電気生理学 / 病態生理学 / 細胞内代謝 / 心臓刺激伝導系 / 非コードRNA / 細胞内エネルギー代謝

Outline of Research at the Start

マラソン選手など持久運動のアスリートにみられる安静時に心拍数が低い状態（徐脈）の分子メカニズムを解明するために、私たちの最近の独自データから予想されている心臓ペースメーカ組織・洞房結節組織に特有のエネルギー代謝様式が、運動による徐脈発生にどのように関与しているのかを、個体、組織、細胞、分子の多角的解析によって明らかにする。また、運動によって変化する代謝様式を改善することで徐脈を予防できるかどうかを検証する。

Outline of Final Research Achievements

Our previous RNA-seq analysis demonstrated that there is a typical energy metabolism in the cardiac conduction system. We further aimed to unveil the basis of the energy metabolism utilized to generate heart rate in healthy and diseased hearts and its correlation to miRNAs. Tissue electrophysiological testing revealed that the pacemaker tissue predominantly depends on oxidative phosphorylation but also relies on glycolysis. An imaging analysis illustrated that mitochondrial morphology in the pacemaker tissue appears disorganized and immature compared to that in atrial and ventricular myocytes. In addition, miRNA profiling in the pacemaker tissue found that some miRNAs expressed pacemaker-specifically, indicating physiological roles including energy metabolism of miRNAs in the pacemaker tissue.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

洞房結節を構成するペースメーカ細胞は、心筋細胞の一種でありながら収縮のための作業心筋細胞とは異なる細胞形態、電気生理学的機能ならびに遺伝子発現パターンを有し、さらに本研究から洞房結節に特有のエネルギー代謝様式が存在することが示唆された。したがって本成果は、ペースメーカ機能の基盤となる代謝基質解明の基礎データとなる点で学術的意義があり、今後、病態時のエネルギー代謝変化を明らかにすることで、洞房結節に特有の分子機構を標的とした、作業心筋に副作用のない安全かつ新しい視点からの治療法開発につながる社会的意義を有する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Manchester/University of Bradford/University of Liverpool(英国)
• [Int'l Joint Research] University of Manchester/University of Liverpool(英国)
• [Int'l Joint Research] University of Montpellier(フランス)
• [Int'l Joint Research] University of Copenhagen(デンマーク)
• [Int'l Joint Research] University of Manchester/University of Liverpool/University of Bradford(英国)
• [Int'l Joint Research] University of Montpellier(フランス)
• [Int'l Joint Research] University of Copenhagen(デンマーク)
• [Journal Article] Canonical Wnt signaling activation by chimeric antigen receptors for efficient cardiac differentiation from mouse embryonic stem cells (2023)
  • Author(s): Sogo T, Nakao S, Tsukamoto T, Ueyama T, Harada Y, Ihara D, Ishida T, Nakahara M, Hasegawa K, Akagi Y, Kida Y, Nakagawa O, Nagamune T, Kawahara M, Kawamura T
  • Journal Title: Inflamm Regen Volume: 43 Issue: 1 Pages: 11-11
  • DOI: 10.1186/s41232-023-00258-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Common arterial trunk in a cat. A high-resolution morphological analysis with micro-computed tomography. (2021)
  • Author(s): Nakao S, Atkinson AJ, Motomochi T, Fukunaga D, Dobrzynski H.
  • Journal Title: J Vet Cardiol Volume: 34 Pages: 8-15
  • DOI: 10.1016/j.jvc.2020.12.003
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Intrinsic electrical remodeling underlies atrioventricular block in athletes. (2021)
  • Author(s): Mesirca P, Nakao S, Nissen SD, Forte G, Anderson C, Trussell T, Li J, Cox C, Zi M, Logantha SJR, Yaar S, Carstensen H, Bidaud I, Stuart L, Soattin L, Morris GM, da Costa Martins PA, Cartwright EJ, Oceandy D, Mangoni ME, Jespersen T, Buhl R, Dobrzynski H, Boyett MR, D'Souza A.
  • Journal Title: Circ Res Volume: 129 Issue: 1
  • DOI: 10.1161/circresaha.119.316386
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Remodelling of the Purkinje network in congestive heart failure in the rabbit. (2021)
  • Author(s): Logantha SJRJ, Cai X, Yanni J, Jones C, Stephenson R, Stuart L, Quigley G, Monfredi O, Nakao S, Oh IY, Starborg T, Kitmitto A, Vohra A, Hutcheon R, Corno A, Jarvis J, Dobrzynski H, Boyett M, Hart G.
  • Journal Title: Circ Heart Failure Volume: 14 Issue: 7
  • DOI: 10.1161/circheartfailure.120.007505
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ETS‐dependent enhancers for endothelial‐specific expression of serum/glucocorticoid‐regulated kinase 1 during mouse embryo development (2021)
  • Author(s): Harada Yukihiro, Tanaka Toru, Arai Yuji, Isomoto Yoshie, Nakano Atsushi, Nakao Shu, Urasaki Akihiro, Watanabe Yusuke, Kawamura Teruhisa, Nakagawa Osamu
  • Journal Title: Genes to Cells Volume: 26 Issue: 8 Pages: 611-626
  • DOI: 10.1111/gtc.12874
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Regulation of sinus node pacemaking and atrioventricular node conduction by HCN channels in health and disease. (2021)
  • Author(s): Boyett MR, Yanni J, Tellez J, Bucchi A, Mesirca P, Cai X, Logantha SJRJ, Wilson C, Anderson C, Ariyaratnam J, Stuart L, Nakao S, Allah EA, Jones S, Lancaster M, Stephenson R, Chandler N, Smith M, Bussey C, Monfredi O, Morris G, Billeter R, Mangoni ME, ZHang H, Hart G, D'Souza A.
  • Journal Title: Prog Biophys Mol Biol Volume: 166 Pages: 61-85
  • DOI: 10.1016/j.pbiomolbio.2021.06.008
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] シンポジウム「心臓研究の多様性と、その未来」 心臓刺激伝導系研究：病態生理学から機能再生療法へ (2024)
  • Author(s): 中尾周
  • Organizer: 第101回日本生理学会大会
  • Invited
• [Presentation] マウスの心臓再生に寄与する新規microRNAの探索 (2023)
  • Author(s): 植山萌恵，中原正登，齊藤佳穂，石田智明，KAO Chih Chi，中尾周，川村晃久
  • Organizer: 第44回日本炎症・再生医学会
• [Presentation] 洞房結節のペースメーカ機能における代謝エネルギー基盤のex vivo解析 (2023)
  • Author(s): 中谷真由、堀本嵩人、植山萌恵、原田恭弘、中尾周、川村晃久
  • Organizer: 第46回日本分子生物学会
• [Presentation] 洞房結節におけるエネルギー代謝依存性の電気生理学的解析 (2023)
  • Author(s): 中谷真由、堀本嵩人、植山萌恵、中尾 周、川村晃久
  • Organizer: 第100回日本生理学会大会
• [Presentation] 新生仔マウスの心筋再生に関与する新規miRNAの探索 (2022)
  • Author(s): 相澤茉優、中原正登、石田智明、植山萌恵、中尾 周、川村晃久
  • Organizer: 第45回日本分子生物学会年次大会
• [Presentation] Cardiac ion channel remodelling associated with miRNA upregulation underlies exercise-induced bradyarrhythmias. (2022)
  • Author(s): Nakao S, Kawamura T, Dobrzynski H, Boyett M, D'Souza A
  • Organizer: 第99回日本生理学会大会
• [Presentation] 心筋ダイレクトリプログラミングにおける好気性代謝制御因子IDHの役割. (2021)
  • Author(s): 植山萌恵、石田智明、原田恭弘、中原正登、水田友里、馬場 藍、長谷川浩二、中尾 周、川村晃久
  • Organizer: 第6回日本心血管協会学術集会
• [Presentation] β3アドレナリン受容体の心拍制御への関与. (2021)
  • Author(s): 柳澤和輝、石田智明、植山萌恵、土井晃大、馬場 藍、長谷川浩二、中尾 周、川村晃久
  • Organizer: 第6回日本心血管協会学術集会
• [Presentation] Beta-3 adrenergic receptors in the sinoatrial node for heart rate regulation. (2021)
  • Author(s): Nakao S, Yanagisawa K, Ueyama T, Hasegawa K, Kawamura T
  • Organizer: 26th International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Cardiac ion channel remodelling underlies exercise-induced atrioventricular block in large and small animal models. (2021)
  • Author(s): Nakao S, Mesirca P, Nissen SD, Mangoni M, Jespersen T, Buhl R, Dobrzynski H, Boyett MR, D’Souza A.
  • Organizer: The 5th JCS Council Forum on BCVR
• [Presentation] 運動誘発性徐脈モデルマウスの洞房結節における遺伝子発現プロファイリング (2021)
  • Author(s): 柳澤和輝、土井晃大、植山萌恵、馬場 藍、中尾 周、川村晃久
  • Organizer: 第113回近畿生理学談話会
• [Presentation] β3アドレナリン受容体の心拍制御への関与 (2021)
  • Author(s): 柳澤 和輝、植山 萌恵、馬場 藍、石田智明、中尾 周、川村晃久
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
• [Remarks] Researchmap 中尾周
  • URL: https://researchmap.jp/ShuNakao
• [Remarks] ORCiD Shu Nakao
  • URL: https://orcid.org/0000-0001-8990-1179
• [Remarks] 東海大学 教員・研究者ガイド 中尾周
  • URL: https://www.u-tokai.ac.jp/facultyguide/faculty/18266/
• [Remarks] 東海大学医学部・応用分子生理学研究室
  • URL: https://nakaolab2021.wixsite.com/home
• [Remarks] ORCiD
  • URL: https://orcid.org/0000-0001-8990-1179
• [Remarks] Researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/ShuNakao
• [Remarks] 東海大学 医学部医学科 基礎医学系 生体機能学領域 ​応用分子生理学研究室（中尾研）
  • URL: https://nakaolab2021.wixsite.com/home
• [Remarks] 立命館大学生命科学部応用分子生理学研究室
  • URL: https://nakaolab2021.wixsite.com/home
• [Remarks] 生命科学部・中尾周講師らがアスリートに発生する不整脈の新たな分子メカニズムを解明
  • URL: http://www.ritsumei.ac.jp/news/detail/?id=2091