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Analysis of heparanse in skeletal muscles

Research Project

Project/Area Number 21K06795
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 48030:Pharmacology-related
Research InstitutionHokkaido University (2023)
Tohoku University (2021-2022)

Principal Investigator

吉川 雄朗  北海道大学, 医学研究院, 教授 (70506633)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 有澤 美枝子  九州大学, 農学研究院, 教授 (50302162)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywordsヘパラン硫酸 / ヘパラン硫酸分解酵素 / 骨格筋 / Heparanase
Outline of Research at the Start

我々の研究により骨格筋に存在するヘパラン硫酸が減少すると、筋分化が障害され、骨格筋量が減少し、運動機能が低下することが明らかとなった。従って、骨格筋でヘパラン硫酸を増加させれば、筋分化能が促進され、骨格筋量の増加と運動機能の改善が得られる可能性が考えられた。そこで本研究では骨格筋特異的にヘパラン硫酸を増加させたマウスの表現型解析を行い、ヘパラン硫酸増加による運動機能改善効果を検証する。またヘパラン硫酸代謝酵素の阻害剤探索研究を行い、ヘパラン硫酸を増加させる化合物を得る。これらの研究成果は、骨格筋量が減少するサルコペニアや様々な筋疾患における病態解明や創薬へとつながるものと期待している。

Outline of Annual Research Achievements

ヘパラン硫酸の分解酵素であるheparan sulfate endoglycosidase(HPSE)の骨格筋における機能解明のために研究を継続している。骨格筋特異的にHPSE遺伝子を欠損させるためにHPSE floxマウスを作製し、これと骨格筋特異的にCre recombinaseを発現するドライバーマウスとを交配させてこれまで研究を実施してきた。昨年度はCre recombinaseのドライバーマウスとの交配を行ったものの、Cre recombinase依存的な遺伝子組換えが確認できなかった。本年度は研究代表者の勤務先変更に伴う遺伝子組換え生物の移管が必要となったため、HPSE floxマウスの凍結保存を行い、その後外部機関において個体復元を行った。残念ながら現時点で新たなHPSE floxマウスの個体を得ることが出来ておらず、現在実験に大きな支障をきたしている。今後再度個体復元を行いHPSE floxマウスを得たいと考えている。またCre recombinaseを発現するマウスについても個体復元を実施しており、これについてはドライバーマウスを得ることが出来たため、繁殖を継続している。また培養細胞におけるHPSEの役割についても検討を実施するため、HPSE遺伝子を欠損させるためにCRISPR-Cas9法を用いたプラスミドを新たに作製した。これら用いて骨格筋の細胞株であるC2C12細胞のHpse遺伝子を欠損させ、安定発現株を得るための準備を行っている。抗生剤を用いた選択を行った後、Hpse遺伝子を欠損させたクローンをピックアップし、細胞機能の変化についても今後検討を行っていく。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

研究代表者の勤務先変更に伴い、マウスを用いた実験を長期間休止させざるを得なかった。遺伝子組換え動物を移動させるためにマウスの凍結保存と個体復元および必要な事務手続きを行ったため、当初予定された実験を実施することが出来なかったことが、成果を得られなかった要因である。またHPSE floxマウスの個体復元が上手くいかなかったことも要因の一つとしてあげられる。

Strategy for Future Research Activity

HPSE floxマウスを得るための個体復元を再度外部機関に依頼する予定にしている。HPSE floxマウスの個体を無事に得ることができ次第、これらを用いて骨格筋特異的なHPSE欠損マウスの表現型解析に取り組んでいきたいと考えている。また骨格筋の細胞株であるC2C12細胞においてHPSEを欠損させた安定細胞株を得る。この細胞の機能解析から筋細胞におけるHPSEの役割について新たな知見を得たい。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (13 results)

All 2023 2022 2021

All Journal Article (6 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 4 results) Presentation (7 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] MAST4 promotes primary ciliary resorption through phosphorylation of Tctex-12023

    • Author(s)
      Sakaji Kensuke、Ebrahimiazar Sara、Harigae Yasuhiro、Ishibashi Kenichi、Sato Takeya、Yoshikawa Takeo、Atsumi Gen-ichi、Sung Ching-Hwa、Saito Masaki
    • Journal Title

      Life Science Alliance

      Volume: 6 Issue: 11 Pages: e202301947-e202301947

    • DOI

      10.26508/lsa.202301947

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Epitope Mapping of Anti-Mouse CCR3 Monoclonal Antibodies (C3Mab-6 and C3Mab-7)2023

    • Author(s)
      Tateyama Nami、Asano Teizo、Tanaka Tomohiro、Isoda Yu、Okada Yuki、Kobayashi Hiyori、Li Guanjie、Nanamiya Ren、Yoshikawa Takeo、Kaneko Mika K.、Suzuki Hiroyuki、Kato Yukinari
    • Journal Title

      Monoclonal Antibodies in Immunodiagnosis and Immunotherapy

      Volume: 42 Issue: 2 Pages: 68-72

    • DOI

      10.1089/mab.2022.0034

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Epitope Mapping of the Novel Anti-Human CCR9 Monoclonal Antibody (C9Mab-11) by 2×Alanine Scanning2023

    • Author(s)
      Isoda Yu、Tanaka Tomohiro、Suzuki Hiroyuki、Asano Teizo、Kitamura Kaishi、Kudo Yuma、Ejima Ryo、Ozawa Kazuki、Yoshikawa Takeo、Kaneko Mika K.、Kato Yukinari
    • Journal Title

      Monoclonal Antibodies in Immunodiagnosis and Immunotherapy

      Volume: 42 Issue: 2 Pages: 73-76

    • DOI

      10.1089/mab.2022.0035

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Oral histidine intake improves working memory through the activation of histaminergic nervous system in mice2022

    • Author(s)
      Nakamura Tadaho、Naganuma Fumito、Kudomi Uta、Roh Sueji、Yanai Kazuhiko、Yoshikawa Takeo
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 609 Pages: 141-148

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2022.04.016

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Contribution of astrocytic histamine N-methyltransferase to histamine clearance and brain function in mice2022

    • Author(s)
      Otsuka Rina、Naganuma Fumito、Nakamura Tadaho、Miwa Hideki、Nakayama-Naono Rumi、Matsuzawa Takuro、Komatsu Yurika、Sato Yuki、Takahashi Yuna、Tatsuoka-Kitano Haruna、Yanai Kazuhiko、Yoshikawa Takeo
    • Journal Title

      Neuropharmacology

      Volume: 212 Pages: 109065-109065

    • DOI

      10.1016/j.neuropharm.2022.109065

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Heparan sulfate promotes differentiation of white adipocytes to maintain insulin sensitivity and glucose homeostasis2021

    • Author(s)
      Matsuzawa Takuro、Morita Masanobu、Shimane Ai、Otsuka Rina、Mei Yu、Irie Fumitoshi、Yamaguchi Yu、Yanai Kazuhiko、Yoshikawa Takeo
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 297 Issue: 3 Pages: 101006-101006

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2021.101006

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] ヒスタミン代謝酵素阻害薬のナルコレプシー治療に対する有用性の検討2023

    • Author(s)
      長沼史登、Birkan Girgin、Anne Bernadette Agu、中村正帆、谷内一彦、吉川雄朗
    • Organizer
      日本時間生物学会学術大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] ナルコレプシー治療におけるヒスタミン代謝酵素阻害薬の重要性について2023

    • Author(s)
      吉川雄朗、長沼史登、Girgin Birkan、谷内一彦、中村正帆
    • Organizer
      黒潮カンファレンス
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 脳内ヒスタミン濃度と脳機能との関連について2022

    • Author(s)
      吉川雄朗
    • Organizer
      第23回応用薬理シンポジウム
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 視床下部外側ニューロテンシン神経は睡眠覚醒サイクルに重要である2022

    • Author(s)
      長沼史登、中村正帆、Vetrivelan Ramalingam, 吉川雄朗、岡村信行
    • Organizer
      日本薬理学会年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 肝細胞特異的ヘパラン硫酸欠損マウスはインスリン感受性が亢進する2022

    • Author(s)
      松澤拓郎, 小玉菜穂, 久冨宇太, 谷内一彦, 吉川雄朗
    • Organizer
      第95回日本薬理学会年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] ブドウ糖代謝組織におけるヘパラン硫酸の役割について2021

    • Author(s)
      松澤拓郎, 横山眞理子, 谷内一彦, 吉川雄朗
    • Organizer
      第40回日本糖質学会年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] ヘパラン硫酸は白色脂肪細胞の分化を促進し、インスリン感受性を高める2021

    • Author(s)
      松澤拓郎, 守田匡伸, 入江史敏, 山口祐, 谷内一彦, 吉川雄朗
    • Organizer
      第15回東北糖鎖研究会
    • Related Report
      2021 Research-status Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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