Therapeutic strategy for heart failure with preserved ejection fraction: Analysis of the signaling pathway involved in the cardioprotection through inter-organ interactions
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21K06810
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48030:Pharmacology-related
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
三上 義礼 東邦大学, 医学部, 助教 (80532671)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 駆出率の保たれた心不全 / 糖尿病性心筋症 / 拡張機能障害 / 収縮機能障害 / １型糖尿病 / インスリン / カルシウム / ニューレグリン１ / 1型糖尿病 / 臓器連関 |
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| Outline of Research at the Start |
駆出率の保たれた心不全（HFpEF）の発症メカニズムは不明な点が多く、治療法も確立していない。近年、心血管疾患の発症・進展には、他臓器との連関機構の破綻が寄与することが明らかとなってきた。糖尿病性心筋症は、早期に左室駆出率が保たれた拡張機能障害の病態が認められる。そこで本研究では、臓器連関の観点から拡張機能障害の機序を解明することを目的とする。糖尿病モデルマウスや初代培養心室筋細胞を用いて、臓器連関を介した心保護作用の実行分子を明らかにすると共に、心室筋細胞内における心保護シグナル経路を機能・代謝・構造の観点から解明する。最終的に、HFpEFの新しい治療標的を確立することをめざす。
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| Outline of Annual Research Achievements |
駆出率の保たれた心不全（HFpEF）の発症メカニズムは不明な点が多く、有効な治療法も確立していない。本研究では、臓器連関の観点からHFpEFの発症機解明と、その治療法を見出すことを目的として実施した。
Streptozotocin（STZ）誘発１型糖尿病（T1DM）モデルマウスにおいて、STZ投与4週後（STZ-4W）に左室拡張機能障害が、8週後に加えて左室収縮機能障害が認められた。そこで心保護因子の作用低下が病態進行を促進するとの仮説を立て、心室において遺伝子発現が減少する分子を探索した。その結果、予想に反して、心保護因子のひとつであるNeuregulin-1 (NRG1) mRNAの発現がコントロール群に比べてSTZ-4W群で有意に上昇していた。免疫組織染色により、STZ-4W群の心室において、血管内皮、心内膜、心外膜にNRG1の局在が認められた。興味深いことに、STZ投与1週後から3週間インスリンを投与したマウスでは、心室のNRG1の発現量がControlレベルまで減少していた。続いて、NRG1の作用機序を解析するため、その受容体で心筋細胞に発現しているErbB2/4に着目した。抗ErbB2 (HER2) 受容体モノクローナル抗体製剤Trastuzumab (TRZ)を腹腔内投与しNRG1/ErbB2/4シグナルを阻害したところ、STZ-4Wマウスにおいて左室駆出率が有意に低下し、左室収縮機能障害が認められた。以上の結果から、NRG1はT1DMマウスで代償的に発現が増加し、NRG1/ErbB2/4経路を介した左室収縮機能の維持に寄与することが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
糖尿病性心筋症早期ステージにおいて、左室駆出率の維持に寄与している分子の同定ができた。さらに、局在やin vivoレベルでの解析を通して、作用機序の解明について新たな知見を得ることができた。現在、遺伝子発現制御機構や下流のシグナル経路について解析を進めており、今後も進展が見込まれることから、おおむね順調に進展していると評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
2023年度は、NRG1の上流、下流シグナルについてさらに解析を進め、論文としてまとめる。
上流シグナルについては、データベース解析を通して、候補となる転写因子の絞り込みを進めており、培養細胞や薬理学的実験を通してメカニズムの解明に進む。下流シグナルについては、ErbB2/4下流シグナル蛋白質のリン酸化レベル、心筋細胞における収縮に関わる分子の局在解析を進めており、分子レベルから個体レベルまで幅広い解析を実施する。最終的に論文としてまとめ、投稿する方針である。
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Report
(2 results)
Research Products
(10 results)
