• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to previous page

Therapeutic strategy for heart failure with preserved ejection fraction: Analysis of the signaling pathway involved in the cardioprotection through inter-organ interactions

Research Project

Project/Area Number 21K06810
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 48030:Pharmacology-related
Research InstitutionToho University

Principal Investigator

三上 義礼  東邦大学, 医学部, 助教 (80532671)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywords駆出率の保たれた心不全 / 糖尿病性心筋症 / 拡張機能障害 / ニューレグリン1 / ErbB2 / トラスツズマブ / 1型糖尿病 / 臓器連関 / 収縮機能障害 / 1型糖尿病 / インスリン / カルシウム
Outline of Research at the Start

駆出率の保たれた心不全(HFpEF)の発症メカニズムは不明な点が多く、治療法も確立していない。近年、心血管疾患の発症・進展には、他臓器との連関機構の破綻が寄与することが明らかとなってきた。糖尿病性心筋症は、早期に左室駆出率が保たれた拡張機能障害の病態が認められる。そこで本研究では、臓器連関の観点から拡張機能障害の機序を解明することを目的とする。糖尿病モデルマウスや初代培養心室筋細胞を用いて、臓器連関を介した心保護作用の実行分子を明らかにすると共に、心室筋細胞内における心保護シグナル経路を機能・代謝・構造の観点から解明する。最終的に、HFpEFの新しい治療標的を確立することをめざす。

Outline of Annual Research Achievements

駆出率の保たれた心不全(HFpEF)は、拡張機能不全が生じているものの収縮機能は保たれている心不全で、有効な治療法は未だ確立していない。本研究は、HFpEFの発症機序の解明から、その治療法を見出すことを目的とする。
Streptozotocin(STZ)誘発1型糖尿病(T1DM)モデルマウスは、STZ投与4週後(STZ-4W)において左室拡張機能障害が認められたものの左室駆出率は保たれていた。STZ-4Wマウスでは心保護因子のひとつNeuregulin-1 (NRG1) の血中濃度が上昇していた。NRG1は心臓、腎臓、肝臓において発現が亢進しており、臓器連関機構により血中濃度が上昇し、冠循環や細胞間連関を介して心室筋細胞に作用すると考えられた。NRG1の受容体ErbB2 (HER2) を遮断する目的で抗ErbB2抗体製剤Trastuzumab (TRZ) をマウスに腹腔内投与したところ、コントロール群ではTRZ投与による心機能の変化が認められなかったのに対し、STZ-4WマウスではTRZ投与により左室駆出率が有意に低下した。さらに心室では、AktのSer-473のリン酸化レベルがTRZ投与によりさらに低下していた。NRG1の上流シグナル経路を探索したところ、NRG1の転写調節領域にKLF10の結合配列の存在を見出した。KLF10は発現・局在がNRG1と相関しており、NRG1の発現を制御している可能性が示唆された。
以上の結果から、NRG1は糖尿病性心筋症早期ステージにおいて代償的に発現が増加し、NRG1-ErbB2/4-Akt経路を介して左室収縮機能の維持に寄与すると考えられる。糖尿病性心筋症早期に左室拡張機能障害が左室収縮機能障害に先行する理由の一部はこの機序で説明できる。本成果はJournal of Pharmacological Sciences 誌に発表した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

左室駆出率が保たれているが左室拡張機能障害が認められる糖尿病性心筋症早期ステージにおいて、左室収縮機能の維持に寄与する分子としてNeuregulin-1を同定した。その遺伝子発現制御機構や下流のシグナル経路について新しい知見を得ることができた。さらに、これらの結果をまとめ、論文として発表した。現在、収縮機能の維持に寄与する分子メカニズムの解明を進めており、本研究の発展が見込まれることから、おおむね順調に進展していると評価した。

Strategy for Future Research Activity

2024年度は、NRG1-ErbB2/4-Akt経路の下流シグナルについてさらなる解析を進める予定である。すでにターゲットとなるとなる候補蛋白を絞り込んでおり、心室筋細胞における作用機序を明らかにする方針である。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (20 results)

All 2024 2023 2022 2021 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (15 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 1 results) Remarks (3 results)

  • [Journal Article] Compensatory role of neuregulin-1 in diabetic cardiomyopathy2023

    • Author(s)
      Yoshinori Mikami, Fumiki Iwase, Daisuke Ohshima, Taichiro Tomida, Satomi Adachi-Akahane
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Sciences

      Volume: 153 Issue: 3 Pages: 130-141

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2023.08.009

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 神経系でのカルシウム Ca2+ トランスポーター2023

    • Author(s)
      三上義礼、赤羽悟美
    • Journal Title

      Clinical Neuroscience

      Volume: 41 Pages: 907-909

    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Alterations in ketone body metabolism and its cardioprotective effects in the early stage of diabetic cardiomyopathy2024

    • Author(s)
      三上義礼, 大島大輔, 冨田太一郎, 鄭有人, 赤羽悟美
    • Organizer
      第101回日本生理学会大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 糖尿病性心筋症における 臓器連関を介したNeuregulin-1 / ErbB2/4 シグナルによる左室収縮機能の維持2023

    • Author(s)
      三上義礼, 岩瀬奎輝, 大島大輔, 冨田太一郎, 赤羽悟美
    • Organizer
      第148回日本薬理学会関東部会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] The up-regulation of Neuregulin-1 in diabetic cardiomyopathy and its physiological significance2023

    • Author(s)
      Yoshinori Mikami, Fumiki Iwase, Daisuke Ohshima, Taichiro Tomida, Satomi Adachi-Akahane
    • Organizer
      WCP2023 (19th World Congress of Basic & Clinical Pharmacology 2023)
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 糖尿病性心筋症における臓器連関を介したNeuregulin-1による左室収縮機能の維持機構2023

    • Author(s)
      三上義礼, 岩瀬奎輝, 大島大輔, 冨田太一郎, 赤羽悟美
    • Organizer
      2023年度 生理研心血管研究会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 糖尿病における臓器連関と細胞間連関を介した心保護の分子メカニズム2023

    • Author(s)
      三上義礼, 岩瀬奎輝, 大島大輔, 冨田太一郎, 赤羽悟美
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Contribution of circulating factors to the pathogenesis of diabetic cardiomyopathy via inter-organ communication2023

    • Author(s)
      Yoshinori Mikami, Satomi Adachi-Akahane
    • Organizer
      CVMW2023(第40回 国際心臓研究会 日本部会)
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] The up-regulation of Neuregulin-1-ErbB signaling contributes to preventing the onset of systolic dysfunction in diabetic cardiomyopathy2023

    • Author(s)
      三上義礼, 岩瀬奎輝, 大島大輔, 冨田太一郎, 赤羽悟美
    • Organizer
      第97回日本薬理学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 糖尿病性心筋症モデルマウスの心室筋細胞におけるインスリンシグナル依存的なCaV1.2とJph2の局在異常2023

    • Author(s)
      三上義礼, 冨田太一郎, 大島大輔, 赤羽悟美
    • Organizer
      第32回日本循環薬理学会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 糖尿病性心筋症におけるNeuregulin-1の発現量上昇とその生理学的意義2023

    • Author(s)
      岩瀬奎輝, 三上義礼, 大島大輔, 冨田太一郎, 赤羽悟美
    • Organizer
      第32回日本循環薬理学会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Upregulation of Neuregulin-1 contributes to suppressing the progression to systolic dysfunction in the diabetic cardiomyopathy2023

    • Author(s)
      三上義礼, 岩瀬奎輝, 大島大輔, 冨田太一郎, 赤羽悟美
    • Organizer
      日本生理学会第100回記念大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 糖尿病性心筋症早期ステージに認められるdyad 構成分子の局在異常2022

    • Author(s)
      三上義礼, 冨田太一郎, 大島大輔, 赤羽悟美
    • Organizer
      2022年度生理研研究会 比較統合生理学的観点からの循環生理の解析
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Upregulation of neuregulin-1 in the ventricle of diabetic cardiomyopathy model mice and its functional significance2022

    • Author(s)
      三上義礼, 岩瀬奎輝, 冨田太一郎, 大島大輔, 赤羽悟美
    • Organizer
      JPW2022大会/第96回日本薬理学会年会/第43回日本臨床薬理学会学術総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Upregulation of neuregulin-1/ErbB signaling attenuates the progression of diabetic cardiomyopathy in the mouse model of type 1 diabetes mellitus2022

    • Author(s)
      Yoshinori Mikami, Fumiki Iwase, Satomi Adachi-Akahane
    • Organizer
      第39回 国際心臓研究学会 日本部会(心血管代謝週間 CVMW2022)
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 糖尿病性心筋症早期ステージの心室筋細胞におけるjunctophilin-2の発現と局在の異常2021

    • Author(s)
      三上義礼、伊藤雅方、冨田太一郎、大島大輔、赤羽悟美
    • Organizer
      第145回 日本薬理学会関東部会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] 糖尿病性心筋症早期ステージの左室拡張機能障害に対するSGLT2阻害薬Luseogliflozinの改善作用2021

    • Author(s)
      三上義礼、伊藤雅方、大島大輔、窪田哲也、冨田太一郎、諸井雅男、赤羽悟美
    • Organizer
      第31回 日本循環薬理学会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Remarks] 東邦大学医学部 生理学講座 統合生理学分野 ホームページ

    • URL

      https://www.toho-u.ac.jp/med/lab/lab_uniphysio.html

    • Related Report
      2023 Research-status Report 2022 Research-status Report 2021 Research-status Report
  • [Remarks] 東邦大学 教育・研究業績データベース

    • URL

      https://gyoseki.toho-u.ac.jp/thuhp/KgApp?kozac=22002302&year=2023

    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Remarks] 東邦大学 教育・研究業績データベース

    • URL

      https://gyoseki.toho-u.ac.jp/thuhp/KgApp?kozac=22002302&year=2022

    • Related Report
      2022 Research-status Report

URL: 

Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi