エピゲノム制御を介した転移性乳がん発生機構の解明と新規乳がん治療法の開発
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21K06829
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
古室 暁義 近畿大学, 医学部, 講師 (50512274)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | Histone demethylase / 乳がん / エピジェネティクス / 転移 / 浸潤 / Super Enhancer / 発現制御 / エピゲノム |
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| Outline of Research at the Start |
特に悪性のBasal-like type乳がんは、若年性の女性に発症し転移も早期に起きるものの、効果的な治療法はないために死亡するケースが多い。そのため治療法の開発が急務である。本研究は、ヒストン脱メチル化酵素UTXの機能を阻害した場合の乳がん転移促進のメカニズムを明らかにするとともに、転移性細胞、腫瘍内免疫細胞、がん微小環境を標的とした乳がん治療の基礎研究として、興味深い結果が報告できると期待される。本研究の成果が明らかとなれば、ヒストンメチル化酵素阻害剤や免疫チェックポイント阻害剤を臨床応用する際に治療が有効な症例を予測する上でも、極めて重要な研究となる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
Histone demethylaseのUtxはヒストンH3の27番目のリジン(H3K27)のメチル基を取り除き転写を制御する。また、UtxはCOMPASS様複合体の一員としてヒストン修飾やエンハンサー活性を制御することも近年明らかになってきた。しかし、Utxと乳がんとの関与については、依然として不明な部分が多い。
乳腺組織得意的にUtxを欠損させたマウスと乳がん発症マウス(MMTV-PyMTマウス)の複合変異を持つ乳がん発症マウス （Utx KO; PyMTマウス）では、腫瘍増殖や肺転移が促進し、乳がんの悪性化を起こしていた。Utx KO; PyMTマウス由来の乳がんオルガノイドは高い浸潤能を持つことを見出した。この時、様々ながんで発現が亢進し、浸潤・転移を促進する因子として報告がある転写因子Xに着目し検討を行ったところ、Utx KO; PyMTマウスの転移・浸潤において、転写因子Xが影響を及ぼしていることが明らかになった。
さらに、Rosa26 Green Red Reporter (R26GRR)マウスとUtx KO; PyMT乳がん発症マウスの掛け合わせによって、Utx KO; PyMT; R26GRR乳がん発症マウスを樹立することに成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでの検討から、Utx KO; PyMTマウスの転移・浸潤において、転写因子Xが影響を及ぼしていることを明らかにした。
さらに、Rosa26 Green Red Reporter (R26GRR)マウスは、レポーター遺伝子のプロモーター活性を蛍光タンパクにてモニター可能であり、Cre/loxP リコンビネーションが起きると緑色GFPから赤色RFP蛍光タンパクに変化することで検出可能な Cre レポーターマウスである。R26GRRマウスとUtx KO; PyMT乳がん発症マウスの掛け合わせによって、Rosa26 Green Red Reporterが組み込まれたUtx KO; PyMT; R26GRR 乳がん発症マウスを樹立することができた。このマウスでは乳がん組織部位や肺転移巣でRFP陽性の乳がん細胞も観察された。Utx KO; PyMT; R26GRR 乳がん発症マウス由来の乳がん細胞を回収し、オルガノイド培養系で乳がんオルガノイドを樹立した。これをI型コラーゲン内に包埋すると、特に赤色の細胞、つまり、Utx KOの細胞が主に浸潤形態を伴いながら増殖していることも明らかとなった。
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| Strategy for Future Research Activity |
Rosa26 Green Red Reporter が組み込まれたUtx KO; PyMT; R26GRR乳がん発症マウスについての機能解析を進める。主に、原発巣や転移巣について、RFPを発現しているがん細胞の検出・回収・がんオルガノイドの樹立を目指し、次世代シーケンサーを用いた解析やシングルセル解析も視野にいれた検討を目指す。
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Report
(2 results)
Research Products
(10 results)
