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Novel signaling axis triggered by inflammatory cytokine IL-1 and its relation to fibrosis and cancer

Research Project

Project/Area Number 21K06830
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
Research InstitutionUniversity of Occupational and Environmental Health, Japan

Principal Investigator

Hikasa Hiroki  産業医科大学, 医学部, 准教授 (40596839)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords炎症性シグナル / Wnt経路 / IRAK1 / 病態モデルマウス / 炎症病態モデルマウス / IL1-IRAK1-β-カテニン シグナル軸 / 体細胞変異体 / 慢性炎症 / 活性型ヒトIRAK1発現マウスの樹立 / シグナル因子の検索 / 炎症性サイトカインIL-1 / 新規シグナル軸 / βーカテニン / NFκB
Outline of Research at the Start

申請者はこれまでの先行実験により、IL-1を起点としIRAK1を経由する既知と新規の2つのシグナル軸がNFκBならびにβ-カテニン双方を同時に活性化することが、ヒト慢性炎症組織内で線維化やがん化を引き起こす鍵となるのではないかという仮説を立てるに至った。そこで、1)IL-1-IRAK1-β-カテニン新規シグナル軸の分子基盤の解明、ならびに2)ヒトIRAK1発現トランスジェニックマウスの作製と病態・表現型の解析に取り組む。これにより、慢性炎症で誘導される線維化とがん化に関与する鍵因子・シグナル軸の同定と生理的意義を解明し、慢性炎症から線維化・発がんに至る新規病態モデルマウスの樹立を目指す。

Outline of Final Research Achievements

Chronic inflammation is closely related to fibrosis and cancer, but its molecular mechanisms are unknown and there are very few useful mouse models of chronic inflammation-related pathologies. We found that in response to IL-1, the downstream kinase IRAK1 activates not only the conventional NFκB pathway but also β-catenin, which is closely related to fibrosis and cancer. This activation of β-catenin by IRAK1 is in a PPPSP motif-dependent and human-specific manner. Furthermore, in order to analyze the function of human IRAK1 in vivo, we succeeded in establishing two types of mice: mice with amino acid substitutions of mouse Irak1 in the genome (humanized mice) and tissue-specific human IRAK1-expressing transgenic mice, and started analysis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

慢性炎症が線維化・がん化を惹起することが知られているが、それらの発症過程を反映する病態モデルマウスは少なく、その機序は不明な点が多い。ゆえに引き金となる鍵分子の同定とそれを利用したモデルマウスの樹立は急務である。さらに、近年の研究動向では、がん分野におけるIRAK1研究はますます注目されることが予想される。それゆえ、本研究を今後も進めることで、慢性炎症からの線維化・がん化のメカニズムの一端が解明できれば、先んじてがん生物学や医学の予防・治療戦略に大きく寄与するものになると期待される。

Report

(4 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (13 results)

All 2023 2022 2021 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Remarks (2 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results)

  • [Int'l Joint Research] マウント・サイナイ・アイカーン医科大学(米国)

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Journal Article] N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-6-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine inhibits bladder cancer progression by suppressing YAP1/TAZ2022

    • Author(s)
      Shiraishi Y, Maehama T, Nishio M, Otani J, Hikasa H, Mak TW, Sasaki T, Honma T, Kondoh Y, Osada H, Yoshida M, Fujisawa M, Suzuki A.
    • Journal Title

      Genes Cells

      Volume: 27(10) Issue: 10 Pages: 602-612

    • DOI

      10.1111/gtc.12979

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Alantolactone is a natural product that potently inhibits YAP1/TAZ through promotion of reactive oxygen species accumulation.2021

    • Author(s)
      Nakatani K, Maehama T, Nishio M, Otani J, Yamaguchi K, Fukumoto M, Hikasa H, Hagiwara S, Nishina H, Mak TW, Honma T, Kondoh Y, Osada H, Yoshida M, Suzuki A
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 112 Issue: 10 Pages: 4303-4316

    • DOI

      10.1111/cas.15079

    • NAID

      120007159906

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] IL-1受容体経路因子であるヒトIRAK1のβ-カテニン活性化能は、ヒト特異的モチーフに依存する。2023

    • Author(s)
      日笠弘基、三村恭弘、乾 雅子、大坪孝平、平良眞規
    • Organizer
      第46回日本生物学会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] TLR/IL-1R経路構成因子ヒトIRAK1のマウス肺特異的過剰発現の影響解析2023

    • Author(s)
      三村 恭弘、大坪 孝平、平良 眞規、日笠 弘基
    • Organizer
      第96回生化学学会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Human interleukin-1 receptor-associated kinase1, a component of TLR/IL-1R pathways, activates b-catenin via its human-specific PPPSP motif.2022

    • Author(s)
      Yasuhiro Mimura, Masako Inui, Kohei Otsubo, Masanori Taira, Hiroki Hikasa*
    • Organizer
      EMBO Workshop: Wnt 2022
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] IL-1受容体経路因子であるヒトIRAK1は、そのヒト特異的モチーフを介して、IL-1によるβ-カテニン経路の活性化に寄与する。2022

    • Author(s)
      日笠弘基*、三村恭弘、乾 雅子、大坪孝平、平良眞規
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] IL-1受容体経路因子であるヒトIRAK1はNFκB経路とβ-カテニン経路の同時活性化に 関与する。2021

    • Author(s)
      日笠弘基、三村恭弘、乾 雅子、大坪孝平、平良眞規
    • Organizer
      第94回生化学会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] 多様な腫瘍で過剰発現するIL-1受容体-NFkB経路構成因子IRAK1は、Wnt/b-cateninシグナル経路を活性化する。2021

    • Author(s)
      三村恭弘、乾雅子、平良眞規、大坪孝平、日笠弘基
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Remarks] 産業医科大学 生化学 研究内容

    • URL

      https://www.uoeh-u.ac.jp/medicine/seika/kenkyu.html

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  • [Remarks] 産業医科大学 生化学

    • URL

      https://www.uoeh-u.ac.jp/medicine/seika.html

    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] Wnt/β-カテニン経路の活性化亢進作用を有するタンパク質2021

    • Inventor(s)
      日笠弘基、三村恭弘、乾雅子
    • Industrial Property Rights Holder
      日笠弘基、三村恭弘、乾雅子
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2021
    • Acquisition Date
      2024
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] がん遺伝子産物YAP1/TAZ機能調節剤2021

    • Inventor(s)
      日笠弘基、乾雅子、上野光
    • Industrial Property Rights Holder
      日笠弘基、乾雅子、上野光
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2017-218926
    • Filing Date
      2021
    • Acquisition Date
      2022
    • Related Report
      2022 Research-status Report

URL: 

Published: 2021-04-28   Modified: 2025-01-30  

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