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膵β細胞におけるグルコース応答性インスリン翻訳調節機構の解明

Research Project

Project/Area Number 21K06841
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
Research InstitutionNara Medical University

Principal Investigator

山内 晶世  奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (70361110)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywordsインスリン / 翻訳制御 / 翻訳調節
Outline of Research at the Start

血糖値(血液中のグルコース濃度)は膵臓から分泌されるインスリンとグルカゴンによって調節されている。膵臓のβ細胞はグルコース濃度の上昇に応答してインスリンを分泌するとともに、インスリンの生合成を増加させ、分泌によって減少したインスリンを補充する。グルコースによるインスリン生合成の増加は、インスリン mRNA からタンパク質を合成する翻訳の増加に依存しているが、その分子機構は不明である。本研究では、インスリン遺伝子を改変してグルコースに応答したインスリン生合成がどのように変化するかを解析することにより、グルコースによるインスリンの翻訳調節に必要な遺伝子領域を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、β細胞におけるインスリンのグルコースによる翻訳制御に重要であると考えられているインスリン遺伝子の非翻訳領域 (UTR) を改変し、インスリン生合成に与える影響を、マウスβ細胞株であるMIN6細胞を用いて評価することを計画した。マウスの2つのインスリン遺伝子 (Ins1とIns2) それぞれのグルコース応答性を調べる必要があるため、ゲノム編集を用いたIns1欠損MIN6細胞およびIns2欠損MIN6細胞の作製を行った。しかし、それぞれの遺伝子のヘテロ欠損細胞は得られたが、これらにゲノム編集を繰り返してホモ欠損細胞を得ることができなかったため、計画の変更が必要となった。
グルコースに応答したインスリンの翻訳は加齢に伴い減少するが、その機構は不明である。老化の特徴のひとつにオートファジーの低下が挙げられる。β細胞特異的オートファジー不全マウスの膵島では、グルコース応答性インスリン分泌は低下する。オートファジーの低下はカリウムイオン刺激によるインスリン分泌には影響しないため、オートファジーはグルコース応答性インスリン生合成や分泌の過程そのものに関与していると考えられる。そこで、オートファジーがグルコース応答性インスリン翻訳を制御するかどうかを明らかにし、制御するならば、その機構を解明することにした。まず、MIN6細胞を高グルコースで刺激したところ、オートファジーが増加した。そこで、MIN6細胞において、オートファジーに必須の遺伝子であるAtg7をノックダウンしてグルコース応答性インスリン分泌を解析しようとしたが、Atg7のノックダウン効率が低く、評価できなかった。現在、Atg7遺伝子をノックアウトしたMIN6細胞を作製している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

マウスMIN6細胞の2つのインスリン遺伝子それぞれについてグルコース応答性を評価する必要があるため、Ins1欠損MIN6細胞およびIns2欠損MIN6細胞を作製しようとしたが、できなかった。したがって、UTRを改変して解析するという当初の計画の変更が必要となったため、研究課題の進捗としては遅れている。

Strategy for Future Research Activity

Atg7遺伝子をノックアウトしたMIN6細胞の作製を完了する。MIN6細胞においてAtg7遺伝子をノックアウトすると、グルコース応答性インスリン分泌が低下することが予想されるので、作製したAtg7ノックアウトMIN6細胞のグルコース応答性インスリン分泌を測定し、野生型のMIN6細胞と比較する。Atg7ノックアウトMIN6細胞でグルコース応答性インスリン分泌が低下することを確認後、グルコース応答性インスリン生合成を測定し、野生型MIN6細胞と比較する。両者に差があれば、発現に差のある遺伝子のうち翻訳制御に関わる可能性のある遺伝子を抽出する。それらの候補遺伝子のノックアウトや過剰発現がグルコース応答性インスリン生合成に与える影響を解析することで、MIN6細胞のグルコース応答性インスリン翻訳調節機構を解明する。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (25 results)

All 2023 2022 2021

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 8 results) Presentation (17 results) (of which Int'l Joint Research: 11 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Intermittent hypoxia increased the expression of <scp>ESM1</scp> and <scp>ICAM‐1</scp> in vascular endothelial cells via the downregulation of <scp>microRNA</scp>‐181a12023

    • Author(s)
      Shin Takasawa, Mai Makino, Akiyo Yamauchi, Sumiyo Sakuramoto-Tsuchida, Rina Hirota, Ryusei Fujii, Keito Asai, Yoshinori Takeda, Tomoko Uchiyama, Ryogo Shobatake, Hiroyo Ota
    • Journal Title

      Journal of Cellular and Molecular Medicine

      Volume: 28 Issue: 1

    • DOI

      10.1111/jcmm.18039

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Attenuation of the CD38-cADPR signal system in cardiomyocytes by intermittent hypoxia via upregulation of Pten2023

    • Author(s)
      Takasawa S., Makino M., Uchiyama T., Yamauchi A., Sakuramoto-Tsuchida S., Itaya-Hironaka A., Takeda Y., Asai K., Shobatake R., Ota H.
    • Journal Title

      Diabetes Research and Clinical Practice

      Volume: 197 Pages: 110267-110267

    • DOI

      10.1016/j.diabres.2023.110267

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Upregulation of IL‐8, osteonectin, and myonectin mRNAs by intermittent hypoxia via OCT1‐ and NRF2‐mediated mechanisms in skeletal muscle cells2022

    • Author(s)
      Takasawa Shin, Shobatake Ryogo, Itaya‐Hironaka Asako, Makino Mai, Uchiyama Tomoko, Sakuramoto‐Tsuchida Sumiyo, Takeda Yoshinori, Ota Hiroyo, Yamauchi Akiyo
    • Journal Title

      Journal of Cellular and Molecular Medicine

      Volume: 26 Issue: 24 Pages: 6019-6031

    • DOI

      10.1111/jcmm.17618

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Upregulation of Reg IV and Hgf mRNAs by Intermittent Hypoxia via Downregulation of microRNA-499 in Cardiomyocytes2022

    • Author(s)
      Takasawa Shin, Itaya-Hironaka Asako, Makino Mai, Yamauchi Akiyo, Sakuramoto-Tsuchida Sumiyo, Uchiyama Tomoko, Shobatake Ryogo, Takeda Yoshinori, Ota Hiroyo
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 23 Issue: 20 Pages: 12414-12414

    • DOI

      10.3390/ijms232012414

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Downregulation of the Cd38-Cyclic ADP-Ribose Signaling in Cardiomyocytes by Intermittent Hypoxia via Pten Upregulation2022

    • Author(s)
      Takasawa Shin, Makino Mai, Uchiyama Tomoko, Yamauchi Akiyo, Sakuramoto-Tsuchida Sumiyo, Itaya-Hironaka Asako, Takeda Yoshinori, Asai Keito, Shobatake Ryogo, Ota Hiroyo
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 23 Issue: 15 Pages: 8782-8782

    • DOI

      10.3390/ijms23158782

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Upregulation of REG IV gene in human intestinal epithelial cells by lipopolysaccharide via downregulation of microRNA‐242022

    • Author(s)
      Takasawa Shin, Tsuchida Chikatsugu, Sakuramoto‐Tsuchida Sumiyo, Uchiyama Tomoko, Makino Mai, Yamauchi Akiyo, Itaya‐Hironaka Asako
    • Journal Title

      Journal of Cellular and Molecular Medicine

      Volume: 26 Issue: 17 Pages: 4710-4720

    • DOI

      10.1111/jcmm.17498

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Intermittent Hypoxia Increased the Expression of DBH and PNMT in Neuroblastoma Cells via MicroRNA-375-Mediated Mechanism2022

    • Author(s)
      Takasawa Shin, Shobatake Ryogo, Takeda Yoshinori, Uchiyama Tomoko, Yamauchi Akiyo, Makino Mai, Sakuramoto-Tsuchida Sumiyo, Asai Keito, Ota Hiroyo, Itaya-Hironaka Asako
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 23 Issue: 11 Pages: 5868-5868

    • DOI

      10.3390/ijms23115868

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Intermittent hypoxia upregulates the Renin and Cd38 mRNAs in renin-producing cells via the downregulation of miR-2032021

    • Author(s)
      Yoshinori Takeda, Asako Itaya-Hironaka, Akiyo Yamauchi, Mai Makino, Sumiyo Sakuramoto-Tsuchida, Hiroyo Ota, Ryuji Kawaguchi, Shin Takasawa
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 22 Issue: 18 Pages: 10127-10127

    • DOI

      10.3390/ijms221810127

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Up-regulation of ICAM-1 and ESM 1 by intermittent hypoxia via down-regulation of microRNA-181a1 in vascular endothelial cells.2023

    • Author(s)
      Takasawa S, Makino M, Yamauchi A, Sakuramoto-Tsuchida S, Hirota R, Fujii R, Asai K, Takeda Y, Uchiyama T, Shobatake R, Ota H.
    • Organizer
      The 59th EASD Annual Meeting (Hamburg, Germany)
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Gene expression of cardiomyocytes by intermittent hypoxia: the Cd38-cyclic ADP-ribose (cADPR) signaling for functioning and the Reg-Reg receptor system for regeneration.2023

    • Author(s)
      Takasawa S, Makino M, Uchiyama T, Yamauchi A, Sakuramoto-Tsuchida S, Itaya-Hironaka A, Takeda Y, Asai K, Shobatake R, Ota H
    • Organizer
      4th Edition of World Congress on ENDOCRINOLOGY, DIABETES AND METABOLISM
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Intermittent Hypoxia Increased the Expression of Intercellular Adhesion Molecule-1 and Endothelial Cell-Specific Molecule 1 in Vascular Endothelial Cells via the Downregulation of MicroRNA-181a1.2023

    • Author(s)
      Takasawa S, Makino M, Yamauchi A, Sakuramoto-Tsuchida S, Hirota R, Fujii R, Asai K, Takeda Y, Uchiyama T, Shobatake R, Ota H
    • Organizer
      The 83rd American Diabetes Association Scientific Sessions
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Increased Renin Expression by Intermittent Hypoxia in Juxtaglomerular Cells via MicroRNA-mediated Mechanism.2023

    • Author(s)
      Takeda Y, Itaya-Hironaka A, Yamauchi A, Makino M, Sakuramoto-Tsuchida S, Ota H, Kawaguchi R, Kimura F, Takasawa S
    • Organizer
      The 11th World Gene Convention
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 間歇的低酸素は血管内皮細胞のICAM-1, ESM1 mRNAを増加させる2023

    • Author(s)
      高沢伸、牧野舞、山内晶世、土田澄代、廣田梨奈、藤井龍星、朝井啓斗、竹田善紀、内山智子、正畠良悟、太田浩世
    • Organizer
      第66回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 間歇的低酸素は心筋細胞でPtenの発現を介して心筋機能に重要なCD38-cyclic ADP-ribose情報伝達系コンポーネントの発現低下を引き起こす2022

    • Author(s)
      高沢伸、牧野舞、内山智子、山内晶世、土田澄代、広中安佐子、竹田善紀、朝井啓斗、正畠良悟、太田浩世
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Up-regulation of dopamine β-hydroxylase and phenylethanolamine N-methyltransferase by intermittent hypoxia via down-regulation of microRNA-375 in neuronal cells.2022

    • Author(s)
      Takasawa S, Shobatake R, Takeda Y, Uchiyama T, Yamauchi A, Makino M, Sakuramoto-Tsuchida S, Asai K, Hirota R, Fujii R, Ota H, Itaya-Hironaka A
    • Organizer
      The 58th EASD Annual Meeting
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 膵β細胞における2型リアノジン受容体スプライスバリアントの役割解明2022

    • Author(s)
      牧野舞、広中安佐子、山内晶世、土田澄代、高沢伸
    • Organizer
      日本生物高分子学会2022年度大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Intermittent hypoxia increased the expression of DBH and PNMT in neuronal cells via microRNA-mediated mechanism.2022

    • Author(s)
      Takasawa S, Shobatake R, Takeda Y, Uchiyama T, Yamauchi A, Makino M, Sakuramoto-Tsuchida S, Asai K, Ota H, Itaya-Hironaka A
    • Organizer
      The 82nd American Diabetes Association Scientific Sessions
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      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 間歇的低酸素は神経細胞においてカテコールアミン合成酵素mRNAを増加させる2022

    • Author(s)
      高沢伸、正畠良悟、竹田善紀、内山智子、山内晶世、牧野舞、土田澄代、朝井啓斗、太田浩世、広中安佐子
    • Organizer
      第65回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Intermittent hypoxia up-regulates Renin and Cd38 mRNAs in renin-producing cells via miR-203.2021

    • Author(s)
      Yoshinori Takeda, Asako Itaya-Hironaka, Akiyo Yamauchi, Mai Makino, Sumiyo Sakuramoto-Tsuchida, Hiroyo Ota, Ryuji Kawaguchi, Shin Takasawa
    • Organizer
      ERS International Congress 2021
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      2021 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Involvement of RAGE pathway in visceral adipose tissue in preeclampsia2021

    • Author(s)
      Juria Akasaka, Katsuhiko Naruse, Yoshinori Takeda, Mayuko Ichikawa, Hiroshi Kobayashi, Tomoko Uchiyama, Mai Makino, Akiyo Yamauchi, Asako Itaya-Hironaka, Shin Takasawa
    • Organizer
      The 22nd World Congress of International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Upregulation of Regenerating Gene IV and Hepatocyte Growth Factor in Cardiomyocytes by Intermittent Hypoxia and Its MicroRNA-Mediated Mechanism2021

    • Author(s)
      Shin Takasawa, Asako Itaya-Hironaka, Akiyo Yamauchi, Mai Makino, Sumiyo Sakuramoto-Tsuchida, Tomoko Uchiyama, Yoshinori Takeda, Yoji Kyotani, Hiroyo Ota
    • Organizer
      81st American Diabetes Association Scientific Sessions
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Alteration of Alternative Splicing of RYR2 Modulates Insulin Biosynthesis in Pancreatic β-Cells2021

    • Author(s)
      Mai Makino, Asako Itaya-Hironaka, Akiyo Yamauchi, Sumiyo Sakuramoto-Tsuchida, Yoshinori Takeda, Tomoko Uchiyama, Shin Takasawa
    • Organizer
      81st American Diabetes Association Scientific Sessions
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Expression of human REG IV gene in inflammatory bowel diseases and its possible mechanism2021

    • Author(s)
      Shin Takasawa, Chikatsugu Tsuchida, Sumiyo Sakuramoto-Tsuchida, Tomoko Uchiyama, Mai Makino, Akiyo Yamauchi, Asako Itaya-Hironaka
    • Organizer
      12th International Congress on Autoimmunity
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 間歇的低酸素は哺乳類心筋細胞においてReg IVとHGF mRNAを増加させる2021

    • Author(s)
      高沢伸、山内晶世、牧野舞、竹田善紀、土田澄代、太田浩世、広中安佐子
    • Organizer
      第64回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] 膵β細胞において2型リアノジン受容体の選択的スプライシングはインスリン生合成機構に影響を及ぼす2021

    • Author(s)
      牧野舞、広中安佐子、山内晶世、竹田善紀、土田澄代、高沢伸
    • Organizer
      第64回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Related Report
      2021 Research-status Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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