ALSの分子病態解明と治療法開発を目指した直鎖ユビキチンの新規特性解析
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21K06857
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
寺脇 正剛 川崎医科大学, 医学部, 講師 (60437217)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 神経変性疾患 / 神経炎症 / ユビキチン / プロテイノパチー / 炎症応答 |
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| Outline of Research at the Start |
筋萎縮性側索硬化症(ALS)は運動神経細胞が特異的に冒されることにより呼吸不全から死に至る進行性の難病である。原因となる遺伝的素因は明らかになりつつあるが、詳細な発症メカニズムは不明であり、有効な治療法が確立されていない。遺伝的素因の１つとされるTDP-43遺伝子の異常は、神経細胞内におけるTDP-43タンパクの凝集を惹起し、これが神経細胞死につながっていると予測されている。本研究では発症要因の１つとされるTDP-43の直鎖ユビキチン鎖を介した凝集メカニズムを明らかにするとともに、ALSの動物モデルを用いて直鎖ユビキチン鎖を生成する酵素LUBACの阻害剤によるALSの治療効果を検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は運動ニューロンの細胞死により筋萎縮と運動麻痺が惹き起こされる進行性の神経変性疾患である。SOD1、FUS、TBK1、OPTN、C9orf72、TARDBPなどの遺伝子変異が原因であることが知られている。患者の神経細胞内ではタンパク質凝集体が高頻度に認められ、これが神経細胞死の原因の一つであると考えられている。孤発性ALSの多くの患者ではTARDBPの遺伝子産物であるTDP-43が細胞内凝集体の主要なタンパクであることが報告されており、TDP-43の凝集自体がALSの病態形成において重要な意義を持つと考えられている。前年度までに我々は、切断型あるいはALS型変異をもつTDP-43が細胞質で顕著な凝集体を形成し、それらが直鎖ユビキチン化していることを明らかにしてきた。また直鎖ユビキチン生成を担うE3酵素LUBACの特異的阻害剤HOIPIN-8がTDP-43の凝集形成および、NF-kBを介した細胞の炎症応答を抑制することを示した。これらの結果はHOIPIN-8が細胞レベルのALS表現型に対し、治療的効果示すことを意味している。そこで本年度はALSモデル動物であるTDP-43(A315T)トランスジェニックマウスにHOIPIN-8を投与し、その治療効果について検討を行った。10週齢の雄マウスに対しHOIPIN-8を充填した浸透圧ポンプを皮下に埋め込み、約4週間の徐放投与を行なった。その結果HOIPIN-8投与群においてわずかではあったが延命効果が認められた。また同様の実験系において、Inverted Grid TestおよびWire Hang Testを行い、筋力低下に対する効果を評価した。その結果、いずれにおいてもHOIPIN-8投与群で落下までの時間の延長が認められた。これらの結果はHOPIN-8がALS治療薬として作用しうる可能性を示唆している。
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Report
(3 results)
Research Products
(15 results)
