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A compound screening targeting CIDE-A - AMPK pathway in the endoplasmic reticulum stress-related diseases

Research Project

Project/Area Number 21K06864
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
Research InstitutionAichi Medical University

Principal Investigator

Morishita Yoshiaki  愛知医科大学, 医学部, 講師 (20621634)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Keywords小胞体ストレス / 甲状腺濾胞細胞 / 細胞生存 / CIDE-A / イメグリミン / Imeglimin / BiP / AMPK / 甲状腺 / 薬剤スクリーニング
Outline of Research at the Start

小胞体ストレス関連疾患において、細胞は小胞体ストレス適応期を経て死に至るが、その機序については不明点が多く、治療法も未確立である。我々はサイログロブリン遺伝子変異マウス及びラット甲状腺濾胞細胞株を用いた検討により、新規小胞体ストレス応答因子であるCIDE-Aの発現低下と、AMPKの活性化が慢性小胞体ストレス下における細胞生存に関与することをそれぞれ報告してきた。
本研究では、小胞体ストレス下においてCIDE-A遺伝子発現がAMPK活性制御を介して細胞生存/死に関与することを証明し、更に化合物スクリーニングによりCIDE-A抑制を介して小胞体ストレス関連細胞死を低減する薬剤の発見を目指している。

Outline of Final Research Achievements

In this study,we revealed that 1)a newly discovered unfolded protein response gene "cell death-Inducing DNA fragmentation factor-like Effector-A (CIDE-A)", which is associated with the adaptation to the chronic endoplasmic reticulum (ER) stress, is regulated positively by forkhead box protein O1(Foxo1) and 2) the cell death induced by the over-expression of CIDE-A is amplified by suppression of CIDE-C,, another CIDE family protein. We also elucidated that imeglimin, a brand new orally drug for type 2 diabetes mellitus,which is thought to improve mitochondrial function reduced ER stress associated death of rat thyroid follicular cell line PCCL3 alog with increased BiP expression and decreased CIDE-A elevation.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

インスリン遺伝子異常による糖尿病や家族性中枢性尿崩症、遺伝性甲状腺機能低下症等の内分泌疾患や遺伝性神経変性疾患等を含む小胞体ストレス関連疾患は不可逆的であり、病態完成を抑制する治療法確立が求められている。今回の我々の研究成果は、これらの疾患の根本原因である細胞死に関与する新規小胞体ストレス応答因子であるCIDE-Aの制御機構解明に寄与するものである。また、今回明らかにしたイメグリミンによる甲状腺濾胞細胞の小胞体ストレス関連死抑制は、膵β細胞においても同様の報告がされており、広く内分泌細胞保護に応用できる可能性があることから、小胞体ストレス関連疾患の治療法開発に貢献するものと期待される。

Report

(4 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2023 2022 2021

All Presentation (6 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Presentation] イメグリミンは甲状腺濾胞細胞のサイログロブリン分泌を促進し、小胞体ストレス関連細胞死を抑制す2023

    • Author(s)
      清瀬俊樹、森下啓明、速水智英、山田祐一郎、三浦絵美梨、姫野龍仁、近藤正樹、 恒川 新、加藤義郎、中村二郎、神谷英紀
    • Organizer
      第66回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 甲状腺濾胞細胞における新たな小胞体ストレス応答の解析2023

    • Author(s)
      森下啓明
    • Organizer
      第66回日本甲状腺学会学術集会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 慢性小胞体ストレスにおける甲状腺細胞生存因子であるCIDE-Aの発現及び機能制御に関する検討2022

    • Author(s)
      森下啓明、清瀬俊樹、速水智英、山田祐一郎、三浦絵美梨、姫野龍仁、近藤正樹、恒川 新、加藤義郎、中村二郎、神谷英紀
    • Organizer
      第95回日本内分泌学会学術総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 甲状腺濾胞細胞の小胞体ストレス関連細胞死におけるイメグリミンの効果2022

    • Author(s)
      森下啓明、清瀬俊樹、速水智英、山田祐一郎、三浦絵美梨、姫野龍仁、近藤正樹、恒川 新、加藤義郎、中村二郎、神谷英紀
    • Organizer
      第65回日本甲状腺学会学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 慢性小胞体ストレス下における甲状腺細胞生存機序の解析2021

    • Author(s)
      森下啓明、Kabil, Omer、Kellogg, Aaron、神谷英紀、林良敬、中村二郎、Arvan, Peter
    • Organizer
      第94回日本内分泌学会学術総会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] 慢性小胞体ストレス下の甲状腺細胞生存におけるCIDE-Aの関与2021

    • Author(s)
      森下啓明、Larkin, Dennis、Kellogg, Aaron、山田祐一郎、三浦絵美梨、姫野龍仁、近藤正樹、恒川新、加藤義郎、中村二郎、Arvan, Peter、神谷英紀
    • Organizer
      第64回日本甲状腺学会学術集会
    • Related Report
      2021 Research-status Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2025-01-30  

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