| Project/Area Number |
21K06871
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
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| Research Institution | Oita University |
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Principal Investigator |
白石 裕士 大分大学, 医学部, 准教授 (80452837)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | RNAキナーゼ / CLP1 / 橋小脳低形成症 / 神経変性疾患 / RNA代謝 / 細胞死 / ゼブラフィッシュ |
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| Outline of Research at the Start |
生体内のRNAは様々な制御を受け、厳密にコントロールされている。CLP1はRNAの5’末端をリン酸化する酵素の一つであり、mRNAやtRNAの成熟化に関わる。また、その機能障害が神経変性疾患の発症に関わることが近年明らかになってきた。しかしながら、その病態形成機構は未だ明らかにされていない。本研究は、動物モデル等を用いて、この酵素の異常によっておこる神経変性のメカニズムを解析し、新しい治療戦略を構築することを目的とする研究である。
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体内の様々なRNA分子は、厳密に合成と分解の調節を受けており、その異常が様々な疾患を引き起こす。CLP1は、RNAの5'末端をリン酸化するRNAリン酸化酵素の一つである。RNAの5'末端のリン酸化の生理的意義は未だ不明であるが、リン酸化活性を失ったCLP1を持つマウスは、異常tRNA断片が蓄積し、神経変性症状を示すことが知られている。ヒトにおいては、CLP1の変異が橋小脳低形成症患者において見出されているがその病態形成機構については不明である。本研究では、CLP1の機能不全がどのようにして神経変性を引き起こすのか明らかにすると共に、RNAリン酸化の生理的意義を明らかにすることを目的としている。
本研究では、ヒトで見つかったCLP1の変異(R140H変異)が、橋小脳低形成症の原因となっているかどうかを確かめるために、CRISPR/Cas9システムを用いてヒトのCLP1変異を持つノックインマウスを作製した。CLP1変異ノックインホモ接合体マウスは、成長するに従い、下肢の麻痺を伴う神経症状を示し、老齢期の大脳運動野の神経が減少していることが明らかとなった。この解析により、CLP1のR140H変異が橋小脳低形成症の原因となっていることが示された。また、CLP1変異マウスの脳組織では、橋小脳低形成症患者と同様に、異常tRNA 断片が蓄積しており、CLP1変異マウスが橋小脳低形成症の良い動物モデルとなると考えられた。さらに、橋小脳低形成症において神経細胞障害を抑制する薬剤を探索するシステムを立ち上げるために、マウスモデルに加えてゼブラフィッシュモデルを作製した。病態形成機構については、蓄積した異常tRNA断片の神経細胞にどのような影響を及ぼすのか、培養細胞を用いて解析したところ、異常tRNA断片の蓄積がアポトーシスを誘導することを明らかにした。
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Report
(3 results)
Research Products
(32 results)
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[Journal Article] Behavioral and neurological effects of Vrk1 deficiency in zebrafish2023
Author(s)
Carrasco Apolinario Magdeline E.、Umeda Ryohei、Teranishi Hitoshi、Shan Mengting、Phurpa、Sebastian Wulan Apridita、Lai Shaohong、Shimizu Nobuyuki、Shiraishi Hiroshi、Shikano Kenshiro、Hikida Takatoshi、Hanada Toshikatsu、Ohta Keisuke、Hanada Reiko
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Journal Title
Biochemical and Biophysical Research Communications
Volume: 675
Pages: 10-18
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Ankle2 deficiency-associated microcephaly and spermatogenesis defects in zebrafish are alleviated by heterozygous deletion of vrk1.2022
Author(s)
Apridita Sebastian W, Shiraishi H, Shimizu N, Umeda R, Lai S, Ikeuchi M, Morisaki I, Yano S, Yoshimura A, Hanada R, Hanada T.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun.
Volume: 624
Pages: 95-101
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Vrk2 deficiency elicits aggressive behavior in female zebrafish2022
Author(s)
Umeda Ryohei、Teranishi Hitoshi、Hada Kazumasa、Shimizu Nobuyuki、Shiraishi Hiroshi、Urushibata Hirotaro、Lai Shaohong、Shide Masahito、Carrasco Apolinario Magdeline E.、Higa Ryoko、Shikano Kenshiro、Shin Toshitaka、Mimata Hiromitsu、Hikida Takatoshi、Hanada Toshikatsu、Hanada Reiko
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Journal Title
Genes to Cells
Volume: 27(4)
Issue: 4
Pages: 254-265
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Leucyl-tRNA synthetase deficiency systemically induces excessive autophagy in zebrafish.2021
Author(s)
Inoue M, Miyahara H, Shiraishi H, Shimizu N, Tsumori M, Kiyota K, Maeda M, Umeda R, Ishitani T, Hanada R, Ihara K, Hanada T.
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 11
Issue: 1
Pages: 8392-8392
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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