LUBACを足場とした新たな細胞制御機構とその破綻に伴う疾患発症

• Project/Area Number: 21K06873
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
• Research Institution: Osaka Metropolitan University (2022); Osaka City University (2021)
• Principal Investigator: 及川 大輔 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (20455330)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 直鎖状ユビキチン鎖 / NF-kB / 細胞死

Outline of Research at the Start

近年、NF-KBシグナルや細胞死の新たな制御因子として直鎖状ユビキチン鎖が注目を集めている。この直鎖状ユビキチン鎖を産生する唯一のユビキチンリガーゼ（E3）複合体としてLUBACが同定されているが、申請者は、独自のスクリーニングから新規LUBAC関連因子を同定している。本研究では、これらの新規因子がLUBACと協調してNF-kBシグナルや細胞死を制御する分子基盤を解明すると共に、その破綻がどのような疾患の発症に繋がるかを明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

近年、NF-kBシグナルや細胞死の新たな制御因子として直鎖状ユビキチン鎖が注目を集めている。申請者の所属研究室では、直鎖状ユビキチン鎖を産生する唯一 のユビキチンリガーゼ(E3)複合体としてLUBACを同定し、炎症応答の制御、各種関連疾患の発症に至る一連の研究を世界に先駆けて報告して来た。本研究では、 申請者が独自に見出した新規LUBAC関連因子(OTUD1、DZIP3)に着目し、それらがLUBACと協調してNF-kBシグナルや細胞死を制御する分子基盤を解明すると共に、 その破綻がどのような疾患の発症に繋がるかを明らかにする。
昨年度から引き続き解析を進め、OTUD1が炎症、酸化ストレス応答、活性酸素に関連した細胞死経路を制御し、その破綻が急性肝炎や炎症性腸疾患を含む様々な炎症性疾患と密接に関連することを明らかにし、原著論文として発表した（Cell Death Dis. 2022）。さらにその後の解析から、OTUD1がRIPK1依存的な細胞死（RDA）を制御する可能性を見出し、現在、その分子機序の解明と動物個体レベルでの生理意義、炎症性疾患との関連性について解析を進めている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

LUBAC関連因子として新たに見出した脱ユビキチン化酵素であるOTUD1について、NF-kBや細胞死、酸化ストレス制御など多様な生理機能を、細胞及び動物モデルで示し、原著論文（Cell Death Dis. 2022）として発表することができた。さらに、それらの結果を総括する総説論文（Antioxidants. 2023）を発表するなど、本研究は概ね順調に進展していると考える。

Strategy for Future Research Activity

OTUD1がRIPK1依存的な細胞死（RDA）を制御する分子機序の解明と動物個体レベルでの生理意義、炎症性疾患との関連性を明らかにする。また、LUBAC関連性E3として見出したDZIP3による炎症制御機構について細胞・動物解析を進めると共に、本研究にて新たに見出したIRF3誘導性細胞死（RIPA）制御因子についても、細胞死を制御する分子機構や炎症性疾患との関連性を細胞及びマウス病態モデル解析により明らかにしていく。

Research Products

• [Journal Article] Involvement of heterologous ubiquitination including linear ubiquitination in Alzheimer’s disease and amyotrophic lateral sclerosis (2023)
  • Author(s): Sato Yusuke、Terawaki Seigo、Oikawa Daisuke、Shimizu Kouhei、Okina Yoshinori、Ito Hidefumi、Tokunaga Fuminori
  • Journal Title: Frontiers in Molecular Biosciences Volume: 10 Pages: 1089213-1089213
  • DOI: 10.3389/fmolb.2023.1089213
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pleiotropic Roles of a KEAP1-Associated Deubiquitinase, OTUD1 (2023)
  • Author(s): Oikawa Daisuke、Shimizu Kouhei、Tokunaga Fuminori
  • Journal Title: Antioxidants Volume: 12 Issue: 2 Pages: 350-350
  • DOI: 10.3390/antiox12020350
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cytoglobin attenuates pancreatic cancer growth via scavenging reactive oxygen species (2022)
  • Author(s): Hoang Dinh Viet、Thuy Le Thi Thanh、Hai Hoang、Hieu Vu Ngoc、Kimura Kenjiro、Oikawa Daisuke、Ikura Yoshihiro、Dat Ninh Quoc、Hoang Truong Huu、Sato-Matsubara Misako、Dong Minh Phuong、Hanh Ngo Vinh、Uchida-Kobayashi Sawako、Tokunaga Fuminori、Kubo Shoji、Ohtani Naoko、Yoshizato Katsutoshi、Kawada Norifumi
  • Journal Title: Oncogenesis Volume: 11 Issue: 1 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1038/s41389-022-00389-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cloaking the ACE2 receptor with salivary cationic proteins inhibits SARS-CoV-2 entry (2022)
  • Author(s): Yoshizato Katsutoshi、Taira Toshio、Sato-Matsubara Misako、Sekiguchi Shizuko、Yabunaka Yoriko、Kira Yukimi、Ohashi Tetsu、Daikoku Atsuko、Ofusa Ken、Kadono Chiho、Oikawa Daisuke、Matsubara Tsutomu、Nakagama Yu、Kido Yasutoshi、Tokunaga Fuminori、Ikeda Kazuo、Kaneko Akira、Kawada Norifumi
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry Volume: 172 Issue: 4 Pages: 205-216
  • DOI: 10.1093/jb/mvac054
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] LRBA is essential for urinary concentration and body water homeostasis (2022)
  • Author(s): Hara Y, Ando F, Oikawa D, Ichimura K, Yanagawa H, Sakamaki Y, Nanamatsu A, Fujiki T, Mori S, Suzuki S, Yui N, Mandai S, Susa K, Mori T, Sohara E, Rai T, Takahashi M, Sasaki S, Kagechika H, Tokunaga F, Uchida S.
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 119 Issue: 30
  • DOI: 10.1073/pnas.2202125119
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] OTUD1 deubiquitinase regulates NF-κB- and KEAP1-mediated inflammatory responses and reactive oxygen species-associated cell death pathways (2022)
  • Author(s): Oikawa Daisuke、Gi Min、Kosako Hidetaka、Shimizu Kouhei、Takahashi Hirotaka、Shiota Masayuki、Hosomi Shuhei、Komakura Keidai、Wanibuchi Hideki、Tsuruta Daisuke、Sawasaki Tatsuya、Tokunaga Fuminori
  • Journal Title: Cell Death & Disease Volume: 13 Issue: 8 Pages: 694-694
  • DOI: 10.1038/s41419-022-05145-5
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Suppression of Linear Ubiquitination Ameliorates Cytoplasmic Aggregation of Truncated TDP-43 (2022)
  • Author(s): Zhang Qiang、Terawaki Seigo、Oikawa Daisuke、Okina Yoshinori、Usuki Yoshinosuke、Ito Hidefumi、Tokunaga Fuminori
  • Journal Title: Cells Volume: 11 Issue: 15 Pages: 2398-2398
  • DOI: 10.3390/cells11152398
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Identification and molecular analysis of <i>RNF31</i> Q622H germline polymorphism (2022)
  • Author(s): Nakazawa Seshiru、Mamiya Ryo、Kawabata?Iwakawa Reika、Oikawa Daisuke、Kaira Kyoichi、Tokunaga Fuminori、Nobusawa Sumihito、Sato Yusuke、Sasaki Atsushi、Yajima Toshiki、Shirabe Ken
  • Journal Title: Oncology Letters Volume: 24 Issue: 5 Pages: 394-394
  • DOI: 10.3892/ol.2022.13514
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Spinocerebellar ataxia type 17-digenic TBP/STUB1 disease: neuropathologic features of an autopsied patient (2022)
  • Author(s): Saito Rie、Tada Yui、Oikawa Daisuke、Sato Yusuke、Seto Makiko、Satoh Akira、Kume Kodai、Ueki Nozomi、Nakashima Masahiro、Hayashi Shintaro、Toyoshima Yasuko、Tokunaga Fuminori、Kawakami Hideshi、Kakita Akiyoshi
  • Journal Title: Acta Neuropathologica Communications Volume: 10 Issue: 1 Pages: 177-177
  • DOI: 10.1186/s40478-022-01486-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Capacity of extracellular globins to reduce liver fibrosis via scavenging reactive oxygen species and promoting MMP-1 secretion. (2022)
  • Author(s): Hieu VN, Thuy LTT, Hai H, Dat NQ, Hoang DV, Hanh NV, Phuong DM, Hoang TH, Sawai H, Shiro Y, Sato-Matsubara M, Oikawa D, Tokunaga F, Yoshizato K, Kawada N.
  • Journal Title: Redox Biol. Volume: 52 Pages: 102286-102286
  • DOI: 10.1016/j.redox.2022.102286
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Th2 cells and macrophages cooperatively induce allergic inflammation through histamine signaling (2021)
  • Author(s): Iwasaki N, Terawaki S, Shimizu K, Oikawa D, Sakamoto H, Sunami K, Tokunaga F.
  • Journal Title: Plos One Volume: - Issue: 3 Pages: e0248158-e0248158
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0248158
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Th2 cell-derived histamine is involved in nasal Th2 infiltration in mice (2021)
  • Author(s): Iwasaki N, Terawaki S, Shimizu K, Oikawa D, Sakamoto H, Sunami K, Tokunaga F.
  • Journal Title: Inflammation Research Volume: In press Issue: 5 Pages: 539-541
  • DOI: 10.1007/s00011-021-01458-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Crosstalk Between NDP52 and LUBAC in Innate Immune Responses, Cell Death, and Xenophagy. (2021)
  • Author(s): Miyashita H, Oikawa D, Terawaki S, Kabata D, Shintani A, Tokunaga F.
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 12 Pages: 635475-635475
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.635475
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Coordination of retrotransposons and type I interferon with distinct interferon pathways in dermatomyositis, systemic lupus erythematosus and autoimmune blistering disease (2021)
  • Author(s): Kuriyama Yuko、Shimizu Akira、Kanai Saki、Oikawa Daisuke、Motegi Sei-ichiro、Tokunaga Fuminori、Ishikawa Osamu
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 23146-23146
  • DOI: 10.1038/s41598-021-02522-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] LRBA は尿濃縮と体液恒常性維持に必須の分子である (2022)
  • Author(s): 原悠、安藤史顕、及川大輔、市村浩一郎、藤木珠美、萬代新太郎、森崇寧、須佐紘一郎、蘇原映誠、頼建光、徳永文稔、内田信一
  • Organizer: 第65回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 直鎖状ユビキチン鎖生成酵素を標的とした阻害剤開発と疾患治療薬としての基礎検討 (2022)
  • Author(s): 及川大輔、張強、寺脇正剛、翁良、臼杵克之助、徳永文稔
  • Organizer: 第74回日本細胞生物学会大会 シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 直鎖状ユビキチン鎖を標的としたTDP-43凝集体抑制手法の開発 (2022)
  • Author(s): 及川大輔
  • Organizer: 第15回小胞体ストレス応答研究会
• [Presentation] 脱ユビキチン化酵素 OTUD1による炎症・細胞死制御と病態 (2022)
  • Author(s): 及川大輔、魏民、清水康平、小迫英尊、塩田正之、高橋宏隆、澤崎達也、徳永文稔
  • Organizer: 第27回 日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] タンパク質アレイ技術を基盤とした脱ユビキチン化酵素の機能解析 (2022)
  • Author(s): 高橋宏隆、檜垣佳奈、山中聡士、佐藤裕介、平野港、好井健太朗、髙谷大輔、本間光貴、及川大輔、徳永文稔、澤崎達也
  • Organizer: 第27回 日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] LRBA is essential for urinary concentration and body water homeostasis (2022)
  • Author(s): Hara Y, Ando F, Oikawa D, Ichimura K, Fujiki T, Mandai S, Mori T, Susa K, Sohara E, Rai T, Tokunaga F, Uchida S.
  • Organizer: ASN kidney week 2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 形質膜におけるCFTR脱ユビキチン化の促進はCF治療剤の効果を増強する (2022)
  • Author(s): 小林祐斗、森島良貴、辻尚樹、福田亮介、及川大輔、徳永文稔、沖米田司
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会 名古屋国際会場
• [Presentation] ウイルスRNA受容体MDA5を介したIFNシグナルを制御する脱ユビキチン化酵素の同定と機能解析 (2022)
  • Author(s): 坂口詩穏、髙橋宏隆、西耕平、小迫 英尊、及川大輔、徳永文稔、澤崎達也
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会
• [Presentation] OTUD1-KEAP1による炎症、酸化ストレス、細胞死制御と炎症性疾患抑制 (2022)
  • Author(s): 及川大輔、魏民、清水康平、小迫英尊、塩田正之、高橋宏隆、澤崎達也、徳永文稔
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会 シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 細胞内ウイルス受容体MDA5を制御するDUBの探索と機能解析 (2022)
  • Author(s): 高橋宏隆、坂口詩穏、西野耕平、小迫英尊、及川大輔、徳永文稔、澤崎達也
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会 シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] The inhibition of LUBAC mitigates amyotrophic lateral sclerosis-associated TDP-43 aggregation (2022)
  • Author(s): Zhang Q, Terawaki S, Oikawa D, Okina Y, Usuki Y, Tokunaga F.
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会
• [Presentation] 新規LUBAC結合タンパク質による細胞死制御機構の解析 (2022)
  • Author(s): 清水康平、魏民、Tran Thi Thuy Linh、及川大輔、小迫英尊、高橋宏隆、澤崎達也、徳永文稔
  • Organizer: 第45回日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Presentation] 直鎖状ユビキチン修飾を介した炎症・免疫応答制御機構の研究 (2021)
  • Author(s): 及川大輔
  • Organizer: 第67回日本生化学会近畿支部例会
  • Invited
• [Presentation] 全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、自己免疫水泡症における協調したレトロトランスポゾンとⅠ型IFN経路の特徴 (2021)
  • Author(s): 栗山 裕子、清水 晶、金井 早紀、及川 大輔、徳永 文稔、石川 治、茂木 精一郎
  • Organizer: 第68回北関東医学会総会
• [Presentation] A novel LUBAC-associated protein plays important roles in inflammatory response through regulation of programmed cell death. (2021)
  • Author(s): Tran Thi Thuy Linh、清水 康平、及川 大輔、高橋 宏隆、澤崎 達也、徳永 文稔
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
• [Presentation] Identification of OTUD1 deubiquitinase as a regulator for innate immune responses, cell death, and inflammatory bowel disease (2021)
  • Author(s): Oikawa D, Gi M, Kosako H, Shimizu K, Shiota M, Takahashi H, Sawasaki T, Tokunaga F.
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] LUBACユビキチンリガーゼと直鎖状ユビキチン鎖が筋萎縮性側索硬化症関連 タンパク質TDP-43の細胞質内凝集形成を促進する (2021)
  • Author(s): 寺脇正剛、張強、及川大輔、林邦忠、布村一人、駒川晋輔、臼杵克之助、徳永文稔
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 直鎖状ポリユビキチン鎖デコーダーZnUBPのNF-kBシグナル制御機構の解明 (2021)
  • Author(s): 岩崎誠、長尾和哉、及川大輔、小迫英尊、徳永文稔、高橋宏隆、澤崎達也
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
• [Presentation] A novel LUBAC-associated protein regulates NF-kB activation, apoptosis and necroptosis pathway. (2021)
  • Author(s): 清水康平、Tran Thi Thuy Linh、 及川大輔、高橋宏隆、澤崎達也、徳永文稔
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Cellular functions regulated by complex-type ubiquitination including linear polyubiquitin chain (2021)
  • Author(s): Tokunaga F, Terawaki S, Oikawa D, Shimizu K.
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Remarks] 大阪公立大学大学院医学研究科医化学
  • URL: https://www.omu.ac.jp/med/medbiochem/