Ym1陽性単球由来マクロファージによる肝線維症の進展機序解明
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21K06877
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
浅野 謙一 東京薬科大学, 生命科学部, 准教授 (10513400)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
濱田 理人 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (20567630)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 単球 / マクロファージ / 肝臓 / 線維化 / MASH / EGR2 / 分化 / 非アルコール性脂肪肝炎 / Ym1 / 制御性単球 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究は「単球から分化したマクロファージが線維化の病態形成において何をしているのか」という問いに答えることを目指し、肝線維症準備期から進行期への転換における単球・マクロファージの役割を、Ym1という明確な指標を用いて解析する。具体的には、１）線維化進行期の肝臓に浸潤する単球からマクロファージへの分化機構と、２）単球由来マクロファージの肝線維症の病態形成における役割の解明を目指す。本研究の成果は、単球由来マクロファージによる線維化進展機構の解明に繋がるだけでなく、肝線維症の新たな治療標的同定に貢献できる可能性がある。
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| Outline of Annual Research Achievements |
C57BL/6マウスにコリン欠乏高脂肪食（CDA-HFD）を投与し、代謝障害関連脂肪肝炎(MASH)を誘導した。MASH誘導マウスの骨髄単球、末梢血単球、肝臓単球と肝臓マクロファージにおける遺伝子発現をRNAシークエンス解析し、肝臓に浸潤後の単球で最も発現の亢進する転写因子Egr2を同定した。単球・マクロファージでEgr2を欠損したマウス(Egr2-cKOマウス)を作製し、そのマウスにおける単球由来マクロファージの分化や線維化の進展を解析することで、MASHの病態形成におけるEgr2の役割を評価した。MASH誘導Egr2-cKOマウスにおける単球や、単球由来マクロファージの割合はMASH誘導野生型マウスと同程度だった。しかし、Egr2-cKOマウスでは、MASHの肝線維量が有意に減少した。続いて、肝臓における単球とマクロファージの変化を一細胞RNAシークエンスで詳細に解析した。Egr2-cKOマウスではLy6CとF4/80で定義される単球由来マクロファージの割合は、野生型と同程度だったが、単球から線維化マクロファージ(hLAM)への分化が抑制され、hLAMとも常在マクロファージとも異なるマクロファージサブセット(moKC)へと分化が偏向していることが分かった。これら一連の結果は、Egr2が肝臓に浸潤した単球からｈLAMへの分化を促進し、それが肝線維症を進展させることを意味する。
続けて、肝臓に浸潤した単球にEgr2発現を誘導する環境要因を探索した。骨髄誘導マクロファージを長鎖飽和脂肪酸（パルミチン酸など）存在下で培養すると、Egr2レベルが亢進すること、反対に長鎖一価不飽和脂肪酸は飽和脂肪酸（オレイン酸など）によるEgr2亢進を抑制することを見出した。最後に、オレイン酸の経口投与が、MASHに伴う肝線維症を改善することを生体レベルで証明した。
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Report
(2 results)
Research Products
(14 results)
