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Development study on pathological predictive biomarkers for cancer treatment

Research Project

Project/Area Number 21K06900
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 49020:Human pathology-related
Research InstitutionResearch Institute for Clinical Oncology Saitama Cancer Center

Principal Investigator

元井 紀子  地方独立行政法人埼玉県立病院機構埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 病院 病理診断科, がんゲノム医療センター長 (70292878)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 石井 源一郎  国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 科長 (00270869)
吉田 達哉  国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医長 (10729338)
大江 裕一郎  国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 副院長・呼吸器内科長 (20233041)
田丸 淳一  埼玉医科大学, 医学部, 客員教授 (30188429)
白澤 昌之  北里大学, 医学部, 助教 (40898996)
青木 一教  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (60270675)
吉田 裕  国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (70750751)
河野 隆志  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (80280783)
渡辺 俊一  国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 科長 (80303303)
浜本 隆二  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (80321800)
神田 浩明  地方独立行政法人埼玉県立病院機構埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 病院 病理診断科, 科長(兼)診療部長 (90260067)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords形態学的バイオマーカー / 治療効果予測 / 病理組織 / デジタル病理学 / AI病理学
Outline of Research at the Start

がんの精密医療には、バイオマーカーによる最適な治療法の選択が肝要である。本研究の目的は、ICIを含む治療効果を予測するための病理学的指標の確立と、実用化に向けての評価方法の最適化である。申請者らは、前年度までに肺癌組織の形態学的特徴量は、治療効果、再発、生存期間と関連することを見出し、従来のバイオマーカーPD-L1とは独立した「形態学的バイオマーカー」として提唱している。本研究では、臨床応用へ向けて「形態学的バイオマーカー」の評価方法の最適化を目指し、これまでの研究で課題として挙げられる2点、i) 形態評価の客観化と再現性、ii) 腫瘍微小免疫環境の評価法の最適化の研究を進める。

Outline of Annual Research Achievements

がんの精密医療には、バイオマーカーによる最適な治療法の選択が肝要である。本研究の目的は、ICIを含む治療効果を予測するための病理学的指標の確立と、実用化に向けての評価方法の最適化である。申請者らは、肺癌組織の形態学的特徴量は、治療効果、再発、生存 期間と関連することを見出し、従来のPD-L1とは独立した「形態学的バイオマーカー(MBM)」として有用性を提唱している。本研究では、実用化への課題であるi) 形態評価の客観化と再現性、ii) 腫瘍微小免疫環境(TIME)の評価の最適化について研究を行った。課題i)に関して、非小細胞肺癌のデジタル画像を用いて、複数病理医によるMBM目視評価と深層学習AI判定を行いICI効果予測性能を比較したところ、病理医目視評価はPD-L1よりも精度が高いことが示された(精度0.68~0.82 vs 0.48)が、評価者間の再現性は不十分で(κ値=0.4~0.5)、教育効果も限定的であった。AI判定は病理医目視と同等の成績(精度0.69)で有望であった。AI判定は再現性に利点があるが、判定結果の妥当性評価=見える化は次の課題である。課題ii)については、肺癌、食道癌を用いてTILおよび免疫関連分子の発現を検索した。免疫複合治療(ACE)を受けた肺小細胞癌、抗PD1抗体薬治療の肺LCNEC、食道扁平上皮癌NAC例について、免疫染色と画像解析を組み合わせたTIME評価法を用いて予後予測が可能であった。肺癌ではCD8 TILが高い群はICI治療効果が高かった。食道癌は治療前TIMEでは層別化は不十分だが、治療前後の変動が予後予測に有用であった。
形態学的バイオマーカーはPD-L1より治療効果予測精度が優れていた。臓器、組織型、治療薬物により、最適な評価法が異なることが示唆された。デジタル画像のMBM-AI判定は病理医目視より安定的で有望である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

研究体制の変化に伴い、成果のとりまとめに時間を要している。

Strategy for Future Research Activity

今後は、肺癌、食道癌での知見をもとに、大腸がん、乳癌、尿路上皮癌などの主要な固形癌で、ICIおよびICIを含む複合免疫治療の効果予測における形態学的バイオマーカーの意義を検討し、臓器横断的に腫瘍特性に合わせたMBM評価法の最適化を進める。また、実用化における課題である深層学習アルゴリズムを用いるデジタル画像AI判定の人による妥当性評価に必要なAI解析結果の見える化技術の開発を推進する。AI注目領域を可視化することで、注目領域に対象のがん細胞が含まれているかを、一義的に必要な要素として評価する。さらに共通する組織学的特徴、特に組織を構成する細胞の種類と位置関係を数値化し、病理医評価要素として主観的に評価している要素との関連性について検討する。探索的には、AI注目領域での、免疫染色によるタンパク発現、遺伝子変異、発現状態について生物学的特徴の差異を多層的に解析して、その根源的意義について検索する。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (22 results)

All 2024 2023 2022 2021

All Journal Article (15 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 15 results,  Open Access: 11 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 3 results)

  • [Journal Article] Impacts of tumor microenvironment during neoadjuvant chemotherapy in patients with esophageal squamous cell carcinoma2024

    • Author(s)
      Sugawara Kotaro、Fukuda Takashi、Murakami Chiaki、Oka Daiji、Yoshii Takako、Amori Gulanbar、Ishibashi Kumiko、Kobayashi Yasuhito、Hara Hiroki、Kanda Hiroaki、Motoi Noriko
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: - Issue: 8 Pages: 2819-2830

    • DOI

      10.1111/cas.16203

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] An algorithm-based technique for counting mitochondria in cells using immunohistochemical staining of formalin-fixed and paraffin-embedded sections2024

    • Author(s)
      Sakashita Mai、Motoi Noriko、Yamamoto Gaku、Gambe Emi、Suzuki Masanori、Yoshida Yukihiro、Watanabe Shun-ichi、Takazawa Yutaka、Aoki Kazunori、Ochiai Atsushi、Sakashita Shingo
    • Journal Title

      Journal of Cancer Research and Clinical Oncology

      Volume: 150 Issue: 4

    • DOI

      10.1007/s00432-024-05653-1

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Neutrophil-to-lymphocyte ratio is a prognostic factor reflecting immune condition of tumor microenvironment in squamous cell lung cancer2024

    • Author(s)
      Ohashi Kana、Nishito Yukari、Fukuda Hironori、Sadahiro Ryoichi、Yoshida Yukihiro、Watanabe Shun-ichi、Motoi Noriko、Sonobe Yukiko、Mizuno Hideaki、Tsunoda Hiroyuki、Tatsumi Koichiro、Suzuki Takuji、Ochiai Atsushi、Aoki Kazunori
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 14 Issue: 1

    • DOI

      10.1038/s41598-023-50378-9

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      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Molecular subtypes of lung adenocarcinoma present distinct immune tumor microenvironments2024

    • Author(s)
      Fukuda Hironori、Arai Kosuke、Mizuno Hideaki、Nishito Yukari、Motoi Noriko、Arai Yasuhito、他、Aoki Kazunori
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: - Issue: 6 Pages: 1763-1777

    • DOI

      10.1111/cas.16154

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] STAT3 Contributes a Favorable Response to Pembrolizumab Through IFN-γ-induced Apoptosis in Urothelial Cancer2024

    • Author(s)
      FUCHIZAWA HIROTAKA、ANDO KIYOHIRO、MOTOI NORIKO、IIZUKA TOSHIHIKO、INOUE MASAHARU、MITANI KOUKI、SANO YUTA、TAKENOBU HISANORI、HARUTA MASAYUKI、ONUKI RITSUKO、MATSUOKA YOH、KAMIJO TAKEHIKO、KAGEYAMA YUKIO
    • Journal Title

      Anticancer Research

      Volume: 44 Issue: 5 Pages: 1925-1930

    • DOI

      10.21873/anticanres.16994

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Identification of telomere maintenance gene variations related to lung adenocarcinoma risk by genome‐wide association and whole genome sequencing analyses2023

    • Author(s)
      Shiraishi Kouya、Takahashi Atsushi、、et al.
    • Journal Title

      Cancer Communications

      Volume: 44 Issue: 2 Pages: 287-293

    • DOI

      10.1002/cac2.12498

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      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Clinical Characteristics and Pharmacokinetics Change of Long-Term Responders to Antiprogrammed Cell Death Protein 1 Inhibitor Among Patients With Advanced NSCLC2023

    • Author(s)
      Jo Hitomi、Yoshida Tatsuya、Yagishita Shigehiro、Ohuchi Mayu、Matsumoto Yuji、Shinno Yuki、Okuma Yusuke、Goto Yasushi、Horinouchi Hidehito、Yamamoto Noboru、Takahashi Kazuhisa、Motoi Noriko、Hamada Akinobu、Ohe Yuichiro
    • Journal Title

      JTO Clinical and Research Reports

      Volume: 4 Issue: 4 Pages: 100474-100474

    • DOI

      10.1016/j.jtocrr.2023.100474

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Clinicopathological characteristics and molecular analysis of lung cancer associated with ciliated muconodular papillary tumor/bronchiolar adenoma2023

    • Author(s)
      Higashiyama Masahiro、Motoi Noriko、Yotsukura Masaya、Yoshida Yukihiro、Nakagawa Kazuo、Yagishita Shigehiro、Shirasawa Masayuki、Yoshida Tatsuya、Shiraishi Kouya、Kohno Takashi、Ohe Yuichiro、Watanabe Shun‐ichi
    • Journal Title

      Pathology International

      Volume: 73 Issue: 5 Pages: 188-197

    • DOI

      10.1111/pin.13316

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      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Defining Morphologic Features of Invasion in Pulmonary Nonmucinous Adenocarcinoma With Lepidic Growth: A Proposal by the International Association for the Study of Lung Cancer Pathology Committee2023

    • Author(s)
      Thunnissen Erik、Beasley Mary Beth、Borczuk Alain、Dacic Sanja、Kerr Keith M.、Lissenberg-Witte Birgit、Minami Yuko、Nicholson Andrew G.、Noguchi Masayuki、Sholl Lynette、Tsao Ming-Sound、Le Quesne John、Roden Anja C.、Chung Jin-Haeng、Yoshida Akihiko、Moreira Andre L.、et al. Motoi Noriko、et al.
    • Journal Title

      Journal of Thoracic Oncology

      Volume: 18 Issue: 4 Pages: 447-462

    • DOI

      10.1016/j.jtho.2022.11.026

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      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Influences of intratumoral heterogeneity on assessment of tumor microenvironment in esophageal squamous cell carcinoma2022

    • Author(s)
      Sugawara Kotaro、Fukuda Takashi、Kishimoto Yutaka、Oka Daiji、Yoshii Takako、Hara Hiroki、Uemura Yukari、Kawashima Yoshiyuki、Kanda Hiroaki、Motoi Noriko
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 114 Issue: 3 Pages: 1180-1191

    • DOI

      10.1111/cas.15665

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      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Baseline PD-L1 expression and tumour-infiltrated lymphocyte status predict the efficacy of durvalumab consolidation therapy after chemoradiotherapy in unresectable locally advanced patients with non-small-cell lung cancer2022

    • Author(s)
      Shirasawa Masayuki、Yoshida Tatsuya、Imabayashi Tatsuya、Okuma Kae、Matsumoto Yuji、Masuda Ken、Shinno Yuki、Okuma Yusuke、Goto Yasushi、Horinouchi Hidehito、Tsuchida Takaaki、Yamamoto Noboru、Nakayama Yuko、Watanabe Shun-ichi、Motoi Noriko、Ohe Yuichiro
    • Journal Title

      European Journal of Cancer

      Volume: 162 Pages: 1-10

    • DOI

      10.1016/j.ejca.2021.11.013

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      2022 Research-status Report 2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Concurrent High PD-L1 Expression and CD8+ Immune Cell Infiltration Predict PD-1 Blockade Efficacy in Advanced EGFR-Mutant NSCLC Patients2022

    • Author(s)
      Shimoda Yukiko、Shibaki Ryota、Yoshida Tatsuya、Murakami Shuji、Shirasawa Masayuki、Torasawa Masahiro、Matsumoto Yuji、Masuda Ken、Shinno Yuki、Okuma Yusuke、Goto Yasushi、Horinouchi Hidehito、Yamamoto Noboru、Ohe Yuichiro、Motoi Noriko
    • Journal Title

      Clinical Lung Cancer

      Volume: 23 Issue: 6 Pages: 477-486

    • DOI

      10.1016/j.cllc.2022.04.001

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      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] “Real” Tumor-Spread Through Air Spaces of Lung Adenocarcinoma Presented Intrapulmonary Metastases Through Bronchiole Air Spaces: A Case Report2022

    • Author(s)
      Kaku Sawako、Motoi Noriko、Watanabe Hirokazu、Yoshida Yukihiro、Watanabe Shun-ichi、Kusumoto Masahiko
    • Journal Title

      JTO Clinical and Research Reports

      Volume: 3 Issue: 2 Pages: 100273-100273

    • DOI

      10.1016/j.jtocrr.2021.100273

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      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Comparative Study on the Efficacy and Exposure of Molecular Target Agents in Non?small Cell Lung Cancer PDX Models with Driver Genetic Alterations2021

    • Author(s)
      Jo Hitomi、Yagishita Shigehiro、Hayashi Yoshiharu、Ryu Shoraku、Suzuki Mikiko、Kohsaka Shinji、Ueno Toshihide、Matsumoto Yuji、Horinouchi Hidehito、Ohe Yuichiro、Watanabe Shun-ichi、Motoi Noriko、Yatabe Yasushi、Mano Hiroyuki、Takahashi Kazuhisa、Hamada Akinobu
    • Journal Title

      Molecular Cancer Therapeutics

      Volume: 21 Issue: 2 Pages: 359-370

    • DOI

      10.1158/1535-7163.mct-21-0371

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      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Comprehensive assessment of PD-L1 expression, tumor mutational burden and oncogenic driver alterations in non-small cell lung cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors2021

    • Author(s)
      Yoh Kiyotaka、Matsumoto Shingo、Furuya Naoki、Nishino Kazumi、Miyamoto Shingo、Oizumi Satoshi、Okamoto Norio、Itani Hidetoshi、Kuyama Shoichi、Nakamura Atsushi、Nishi Koichi、Fukuda Ikue、Tsuta Koji、Hayashi Yuichiro、Motoi Noriko、Ishii Genichiro、Goto Koichi
    • Journal Title

      Lung Cancer

      Volume: 159 Pages: 128-134

    • DOI

      10.1016/j.lungcan.2021.07.015

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  • [Presentation] LC-SCRUMコホートを用いたICI反応予測における形態学的バイオマーカーの意義2024

    • Author(s)
      元井紀子 石井源一郎 滝哲郎 亜森グランバル 永田真莉乃 村上千明 葉清隆 後藤功一 喜友名朝春 神田浩明
    • Organizer
      第113回日本病理学会学術集会
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  • [Presentation] 特徴的な病態に着目した肺がんの病理;基礎から診断まで 肺癌の形態と臨床的意義 STASとMBM2023

    • Author(s)
      元井紀子
    • Organizer
      第112回日本病理学会学術集会
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    • Invited
  • [Presentation] Drug response prediction using deep neural network trained by adaptive resampling of histopathological images2022

    • Author(s)
      Kiyuna, Tomoharu, Noriko Motoi, Hiroshi Yoshida, Hidehito Horinouchi, Tatsuya Yoshida, Takashi Kohno, Shun-ichi Watanabe, Yuichiro Ohe, and Atsushi Ochiai
    • Organizer
      SPIE Medical Imaging
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 肺癌診療における細胞診の役割2022

    • Author(s)
      元井紀子
    • Organizer
      第61回日本臨床細胞学会秋期大会
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    • Invited
  • [Presentation] 肺癌ゲノム検査における細胞診の役割:検査に適した検体とは?2022

    • Author(s)
      元井紀子
    • Organizer
      第63回日本臨床細胞学会総会春期大会
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    • Invited
  • [Presentation] 神経内分泌腫瘍の診断と治療 進行/再発肺大細胞神経内分泌癌における,Pd-1阻害剤の効果と腫瘍免疫微小環境との関連についての検討,2021

    • Author(s)
      白澤 昌之, 吉田 達哉, 関根 克敏, 神田 慎太郎, 松元 祐司, 増田 健, 新野 祐樹, 大熊 裕介, 後藤 悌, 堀之内 秀仁, 山本 昇, 渡辺 俊一, 元井 紀子, 大江 裕一郎.
    • Organizer
      第62回日本肺癌学会学術集会
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  • [Presentation] 進行期NSCLCにおける悪液質の病態およびPembrolizumab治療効果の関係2021

    • Author(s)
      徐 仁美, 吉田 達哉, 柳下 薫寛, 堀之内 秀仁, 松元 祐司, 新野 祐樹, 大熊 裕介, 後藤 悌, 山本 昇, 元井 紀子, 大江 裕一郎
    • Organizer
      第62回日本肺癌学会学術集会
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Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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