Establishment of a comprehensive evaluation method for the invasion features of superficial esophageal squamous cell carcinoma and exploring its molecular basis

• Project/Area Number: 21K06922
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49020:Human pathology-related
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 大橋 健一 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (40231203)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 伊藤 崇 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (20516314) ; 小林 大輔 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (70361699)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 食道癌 / 扁平上皮癌 / 表在癌 / リンパ節転移 / 簇出 / 上皮間葉転換 / 蔟出 / 食道 / 早期癌 / microRNA

Outline of Research at the Start

内視鏡技術の進歩により、食道扁平上皮がんに対して早期診断、内視鏡切除が行われているが、粘膜下層に浸潤する例では、リンパ節転移のリスクが高く、治療方針決定のための新しい評価法、バイオマーカーが求められている。早期から転移を示す高悪性度の食道扁平上皮がんの病理学的特徴、関連する分子基盤を明らかにするため、以下を行う。1.早期からリンパ節転移を示す高悪性度群を抽出するため、手術材料において浸潤様式の総合的評価方法を確立する、2.早期から浸潤性発育、リンパ節転移を示すがんの分子基盤を明らかにする、3.確立したがん浸潤の新評価法、バイオマーカーを内視鏡切除材料の評価にあてはめ、有用性を検証する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は表在性食道扁平上皮癌SESCCにおけるリンパ節転移LNMと再発のリスクの適切な評価に寄与するアルゴリズムの作成を目的とした。88例のSESCC外科切除例においてsubmucosal invasion distance (SMID)等の臨床病理学的因子を検討した。浸潤先端部の組織像としてtumor buddingにおける腫瘍胞巣構成細胞数と胞巣の個数の修正によりmodified tumor budding（MBD）を評価した。SMIDは600 μmがLNMに関して統計学的に最も優れた値であった。臨床病理学的因子を用いてLNMのリスクを予測するアルゴリズムを作成したところ、SMID: 600 μmとMBDのうち5個以下の腫瘍細胞で構成される胞巣数5個以上を組み合わせたアルゴリズムが最も優れており、無再発生存期間とも有意に関連していた。同アルゴリズムを今後さらに検討することで、SESCCに対する内視鏡的切除後の適切な追加治療や適切な初回治療の選択が可能となり、患者QOLの向上が期待される。されに、EMT関連分子としてE-cadherinおよびβ-cateninの免疫染色と、定量PCR法によるE-cadherin、Snail1のmRNAの発現解析を行った。浸潤先端部でのE-cadherinの発現は27例で減弱し、tumor budding高度の症例では有意な減弱が見られた。Buddingが上皮間葉転換EMTの組織学的表現形である可能性が示唆された。β-cateninの核内移行が22例、細胞質内における強陽性像が29例にて見られ、後者はBuddingおよびE-cadherinの発現減弱と相関していた。E-cadherinのmRNA発現とリンパ節転移や浸潤先端部の組織像との間に相関は見出せなかった。Snail1の発現はBudding高度の症例において高かった。

Research Products

• [Journal Article] Gene expression profiling of pancreatic neuroendocrine carcinoma and mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm (2024)
  • Author(s): Kinowaki Yuko、Fukumura Yuki、Kawade Genji、Sugita Keisuke、Kinowaki Keiichi、Akahoshi Keiichi、Kobayashi Masanori、Ono Hiroaki、Kudo Atsushi、Tanabe Minoru、Akashi Takumi、Ohashi Kenichi、Kurata Morito
  • Journal Title: Gene Volume: 893 Pages: 147916-147916
  • DOI: 10.1016/j.gene.2023.147916
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Invasive features of superficial oesophageal squamous cell carcinoma-analysis of risk factors for lymph node metastasis. (2023)
  • Author(s): Kato Y, Ito T, Yamamoto K, Furukawa A, Shintaku H, Yamamoto K, Sakai M, Tomita Y, Chino Y, Uchida K, Kawada K, Ohashi K.
  • Journal Title: Virchows Arch Volume: 483 Issue: 5 Pages: 645-653
  • DOI: 10.1007/s00428-023-03582-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Diagnostic Performance of Endoscopic Ultrasonography with Water-Filled Balloon Method for Superficial Esophageal Squamous Cell Carcinoma. (2023)
  • Author(s): Suzuki Y, Nomura K, Kikuchi D, Iizuka T, Koseki M, Kawai Y, Okamura T, Ochiai Y, Hayasaka J, Mitsunaga Y, Odagiri H, Yamashita S, Matsui A, Ohashi K, Hoteya S.
  • Journal Title: Dig Dis Sci. Volume: 68 Issue: 10 Pages: 3974-3984
  • DOI: 10.1007/s10620-023-08058-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical predictors of special type of esophageal cancer. (2023)
  • Author(s): Suzuki Y, Ohkura Y, Koseki M, Nomura K, Matsui A, Ueno M, Kikuchi D, Ohashi K, Hoteya S.
  • Journal Title: Esophagus Volume: 20 Pages: 484-491
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Regulation of 4-HNE via SMARCA4 Is Associated with Worse Clinical Outcomes in Hepatocellular Carcinoma. (2023)
  • Author(s): Watabe S, Aruga Y, Kato R, Kawade G, Kubo Y, Tatsuzawa A, Onishi I, Kinowaki Y, Ishibashi S, Ikeda M, Fukawa Y, Akahoshi K, Tanabe M, Kurata M, Ohashi K, Kitagawa M, Yamamoto K
  • Journal Title: Biomedicine Volume: 11 Issue: 8 Pages: 2278-2278
  • DOI: 10.3390/biomedicines11082278
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A risk stratification for nodal metastasis in T1 colorectal cancer after successful therapeutic endoscopy. (2022)
  • Author(s): Ito T, Eishi Y, Kobayashi D, Akashi T, Koike M, Ohashi K
  • Journal Title: Gastrointest Endosc. Volume: 96 Issue: 1 Pages: 131-134
  • DOI: 10.1016/j.gie.2022.02.041
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prognostic impact of HNF4α expression in interstitial lung disease (2022)
  • Author(s): Sawazumi T, Baba T, Iwasawa T, Arai H, Matsumura M, Takemura T, Sugiyama M, Sekiya M, Saigusa Y, Ogura T, Inayama Y, Ohashi K, Okudela K
  • Journal Title: Pathol Int Volume: 72 Issue: 1 Pages: 25-34
  • DOI: 10.1111/pin.13176
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Significant accumulation of <i>KRAS</i> mutations in bronchiolar metaplasia- associated honeycomb lesions of interstitial pneumonia. (2022)
  • Author(s): Kataoka T, Okudela K, Matsumura M, Baba T, Kitamura H, Arai H, Suzuki T, Koike C, Mutsui H, Sekiya M, Sugiyama M, Takemura T, Iwasawa T, Ogura T, Ohashi K.
  • Journal Title: Oncol Lett. Volume: 24 Issue: 1 Pages: 225-225
  • DOI: 10.3892/ol.2022.13346
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] PHOX2B is a Sensitive and Specific Marker for the Histopathological Diagnosis of Pheochromocytoma and Paraganglioma. (2022)
  • Author(s): Miyauchi M, Akashi T, Furukawa A, Uchida K, Tamura T, Ando N, Kirimura S, Shintaku H, Yamamoto K, Ito T, Miura K, Kayamori K, Ariizumi Y, Asakage T, Kudo A, Tanabe M, Fujii Y, Ishibashi H, Okubo K, Murakami M, Yamada T, Takemoto A, Bae Y, Eishi Y, Ohashi K.
  • Journal Title: Endocr Pathol. Volume: 33 Issue: 4 Pages: 506-518
  • DOI: 10.1007/s12022-022-09730-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Implications of thyroid transcription factor-1 gene methylation in carcinogenesis of interstitial pneumonia-related non-terminal respiratory unit lung adenocarcinoma. (2022)
  • Author(s): Okudela K, Suzuki T, Kataoka T, Matsumura M, Koike C, Baba T, Arai H, Iwasawa T, Sugiyama M, Sekiya M, Mitsui H, Kitamura H, Takemura T, Ogura T, Ohashi K.
  • Journal Title: Int J Clin Exp Pathol. Volume: 15 Pages: 120-130
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Immunohistochemical Differentiation between Western and East Asian Types of CagA-Positive <i>Helicobacter pylori</i> in Gastric Biopsy Samples. (2022)
  • Author(s): Kobayashi D, Uchida K, Furukawa A, Ito T, Maruta LM, Seidler HBK, Felipe- Silva A, Sekine M, Ando N, Toyama Y, Chino Y, Miura K, Yamamoto K, Akashi T, Eishi Y, Ohashi K.
  • Journal Title: Can J Gastroenterol Hepatol. Volume: 2022 Pages: 1371089-1371089
  • DOI: 10.1155/2022/1371089
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A method to obtain reproducible Ki-67 indices in lung adenocarcinoma (2021)
  • Author(s): Koji Okudela, Tetsukan Woo, Yusuke Saigusa, Hiromasa Arai, Mai Matsumura, Hideaki Mitsui, Misaki Sugiyama, Motoki Sekiya, Yoshihiro Ishikawa, Hisashi Oshiro, Yoichi Kameda, Kenichi Ohashi
  • Journal Title: Histopathology Volume: 78(3) Issue: 3 Pages: 414-423
  • DOI: 10.1111/his.14234
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Immunohistochemical Detection of Potential Microbial Antigens in Granulomas in the Diagnosis of Sarcoidosis (2021)
  • Author(s): Yamaguchi T, Costabel U, McDowell A, Guzman J, Uchida K, Ohashi K, Eishi Y
  • Journal Title: J Clin Med Volume: 10 Issue: 5 Pages: 983-983
  • DOI: 10.3390/jcm10050983
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] G‐quadruplex‐forming nucleic acids interact with splicing factor 3B subunit 2 and suppress innate immune gene expression (2021)
  • Author(s): Matsumoto Kyoko、Okamoto Keiji、Okabe Sachiko、Fujii Risa、Ueda Koji、Ohashi Kenichi、Seimiya Hiroyuki
  • Journal Title: Genes to Cells Volume: 26 Issue: 2 Pages: 65-82
  • DOI: 10.1111/gtc.12824
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Frequent DYRK2 gene amplification in micropapillary element of lung adenocarcinoma - an implication in progression in EGFR-mutated lung adenocarcinoma (2021)
  • Author(s): Koike C, Okudela K, Matsumura M, Mitsui H, Suzuki T, Arai H, Kataoka T, Ishikawa Y, Umeda S, Tateishi Y, Ohashi K
  • Journal Title: Histol Histopathol Volume: 36 Pages: 305-315
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 粘膜下浸潤食道扁平上皮癌のリンパ節転移危険因子に関する臨床病理学的検討 (2023)
  • Author(s): 加藤 祐己, 伊藤 崇, 新宅 洋, 古川 あすか, 坂井 桃華, 大橋 健一
  • Organizer: 第112回日本病理学会総会
• [Presentation] 食道lymphoepithelioma-like carcinomaの1例 (2023)
  • Author(s): 屋富祖 大騎, 山本 くらら, 伊藤 崇, 田中 陽典, 福田 将義, 山口 和哉, 川田 研郎, 春木 茂男, 明石 巧, 大橋 健一
  • Organizer: 第112回日本病理学会総会
• [Presentation] 食道大動脈瘻の原因として食道憩室炎が疑われた一剖検例 (2023)
  • Author(s): 新宅 洋, 安達 彩織, 松木 裕子, 布川 裕規, 北川 昌伸, 廣川 勝いく, 大橋 健一
  • Organizer: 第112回日本病理学会総会
• [Presentation] 食道SM癌における浸潤先端部の組織像の臨床病理学的意義 (2022)
  • Author(s): 坂井 桃華, 伊藤 崇, 古川 あすか, 富田 嘉信, 高田 晃輔, 加藤 祐己, 山本 くらら, 新宅 洋, 大橋 健一
  • Organizer: 第111回日本病理学会総会
• [Presentation] ピロリ菌CagA蛋白の型特異的な新規モノクローナル抗体の作製と症例解析 (2022)
  • Author(s): 小林 大輔, 内田 佳介, 古川 あすか, 関根 正喜, 杉山 奏美, 山下 明莉, 伊藤 崇, 江石 義信, 大橋 健一
  • Organizer: 第111回日本病理学会総会
• [Presentation] ホメオボックス転写因子PHOX2A/Bの褐色細胞腫における病理診断マーカーとしての有用性 (2022)
  • Author(s): 宮内 美南, 明石 巧, 古川 あすか, 内田 佳介, 大橋 健一
  • Organizer: 第111回日本病理学会総会
• [Presentation] 脳腫瘍の統合診断と中央診断(脳腫瘍病理診断体制の強化に向けて) 統合診断 一般病理医の立場から (2022)
  • Author(s): 大橋 健一
  • Organizer: 脳腫瘍学会
• [Presentation] 脂腺への分化を伴う表在型食道扁平上皮癌の1例 (2021)
  • Author(s): 松木 裕子, 伊藤 崇, 星野 明弘, 三浦 圭子, 大橋 健一, 北川 昌伸
  • Organizer: 第110回日本病理学会総会
• [Presentation] ホルマリン固定パラフィンブロックからのピロリ菌CagA蛋白の分子多型同定法の確立と症例解析 (2021)
  • Author(s): 小林 大輔, 内田 佳介, 古川 あすか, 関根 正喜, 伊藤 崇, 山本 くらら, 冨井 翔平, 江石 義信, 大橋 健一
  • Organizer: 第110回日本病理学会総会
• [Presentation] 間質性肺疾患におけるHNF4α免疫染色の予後指標としての有用性 (2021)
  • Author(s): 澤住 知枝, 馬場 智尚, 岩澤 多恵, 松村 舞依, 武村 民子, 小倉 高志, 稲山 嘉明, 大橋 健一, 奥寺 康司
  • Organizer: 第110回日本病理学会総会
• [Presentation] 間質性肺炎の病変部位別のKRAS変異蓄積レベルの比較 (2021)
  • Author(s): 片岡 俊朗, 小池 千尋, 松村 舞依, 三井 秀昭, 鈴木 健久, 馬場 智尚, 小倉 高志, 荒井 宏雅, 大橋 健一, 奥寺 康司
  • Organizer: 第110回日本病理学会総会
• [Presentation] ホメオボックス転写因子Engrailed1の腫瘍組織における発現の網羅的解析 (2021)
  • Author(s): 明石 巧, 竹本 暁, 栢森 高, 三浦 圭子, 大橋 健一
  • Organizer: 第110回日本病理学会総会