オルガノイド樹立による大腸粘液癌の病態解明と治療標的の同定

• Project/Area Number: 21K06924
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49020:Human pathology-related
• Research Institution: Oita University
• Principal Investigator: 赤木 智徳 大分大学, 医学部, 講師 (80572007)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 塚本 善之 大分大学, 医学部, 助教 (00433053) ; 猪股 雅史 大分大学, 医学部, 教授 (60315330) ; 泥谷 直樹 大分大学, 医学部, 准教授 (80305036)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 大腸粘液癌 / オルガノイド / DUSP4 / シグナル伝達経路 / 分子標的治療

Outline of Research at the Start

大腸腺癌の一亜型である粘液癌は、通常の大腸腺癌とは異なる臨床病理学的特徴を示す。私たちはこれまで、通常大腸腺癌の新規がん抑制遺伝子としてMAPキナーゼ脱リン酸化酵素であるDual-specificity phosphatase 4 (DUSP4)を同定した。しかし、粘液癌ではDUSP4が高発現しており、がん遺伝子として機能している可能性が示唆された。本研究は、粘液癌の組織培養系を樹立して、DUSP4高発現の機能的意義を明らかにするとともに、粘液癌の悪性形質（高度の増殖能や浸潤能、治療抵抗性等）に関わるシグナルパスウェイを同定して、新規の分子標的治療法の確立を目指すものである。

Outline of Annual Research Achievements

通常の大腸腺癌は、正常上皮から腺腫と経て表層癌となり、浸潤能を獲得して浸潤癌へと進展する。われわれはこれまでに、大腸癌発症に関わるMAPキナーゼパスウェイを抑制する分子であるDUSP4の発現が、表層癌では亢進していること、逆に浸潤癌では低下していることを見出した。さらに、DUSP4低発現細胞株にDUSP4を強制発現すると、MAPキナーゼパスウェイの不活化に伴って増殖および浸潤が有意に抑制されることを示し、DUSP4が大腸がん細胞の増殖・浸潤に関わるがん抑制遺伝子であると報告した。
一方、大腸腺癌の亜型である大腸粘液癌では、表層部から浸潤部に至るすべての粘液癌細胞でDUSP4の高レベルの発現が維持されており、通常の大腸腺癌における機能とは異なることが示唆された。そこで、DUSP4を高発現する大腸細胞株において、DUSP4の発現を抑制すると、p53の蓄積とp53下流のシグナルパスウェイが活性化され、細胞周期の停止とアポトーシスの誘導に伴って細胞増殖能が低下することを報告している。
これらの知見は、大腸癌の一部、とくに大腸粘液癌においては、恒常的に発現するDUSP4ががん細胞の生存能と増殖能を亢進して、がん遺伝子として機能していることを示唆している。さらに、大腸癌に対する新規分子標的としてのDUSP4の有望性についても期待される。本研究では、大腸粘液癌の組織培養系を確立することにより、粘液癌で高発現しているDUSP4の機能的意義を明らかにする。さらに、粘液癌で活性化しているシグナルパスウェイを同定して、治療標的としての可能性を検証する。

Research Products

• [Journal Article] Risk factors for anastomotic leakage after low anterior resection for obese patients with rectal cancer (2024)
  • Author(s): Sadatomo Ai、Horie Hisanaga、Koinuma Koji、Sata Naohiro、Kojima Yutaka、Nakamura Takatoshi、Watanabe Jun、Kobatake Takaya、Akagi Tomonori、Nakajima Kentaro、Inomata Masafumi、Yamamoto Seiichiro、Watanabe Masahiko、Sakai Yoshiharu、Naitoh Takeshi
  • Journal Title: Surgery Today Volume: Online ahead of print Issue: 8 Pages: 935-942
  • DOI: 10.1007/s00595-024-02808-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of the endoscopic surgical skill qualification system on conversion to laparotomy after low anterior resection for rectal cancer in Japan (a secondary analysis of the EnSSURE study) (2024)
  • Author(s): Goto K, Watanabe J, Nagasaki T, Uemura M, Ozawa H, Kurose Y, Akagi T, Ichikawa N, Iijima H, Inomata M, Taketomi A, Naitoh T
  • Journal Title: Surgical Endoscopy Volume: Online ahead of print Issue: 5 Pages: 2454-2464
  • DOI: 10.1007/s00464-024-10740-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A case of sigmoid colon perforation due to segmental absence of intestinal musculature (SAIM) accompanied by vascular Ehlers?Danlos syndrome: a case report (2023)
  • Author(s): Funaki Kosuke、Akagi Tomonori、Shiroshita Hidefumi、Itai Yusuke、Watanabe Kiminori、Shuto Takashi、Ueda Yoshitake、Etoh Tsuyoshi、Miyamoto Shinji、Daa Tsutomu、Inomata Masafumi
  • Journal Title: Surgical Case Reports Volume: 9 Issue: 1
  • DOI: 10.1186/s40792-023-01721-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of laparoscopic surgery on short‐term and long‐term outcomes in elderly obese patients with colon cancer (2023)
  • Author(s): Hoshino Nobuaki、Hida Koya、Fujita Yusuke、Ohira Masaichi、Ozawa Heita、Bando Hiroyuki、Akagi Tomonori、Kono Yohei、Nakajima Kentaro、Kojima Yutaka、Nakamura Takatoshi、Inomata Masafumi、Yamamoto Seiichiro、Sakai Yoshiharu、Naitoh Takeshi、Watanabe Masahiko、Obama Kazutaka
  • Journal Title: Annals of Gastroenterological Surgery Volume: 7 Issue: 5 Pages: 757-764
  • DOI: 10.1002/ags3.12678
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Overexpression of VSNL1 Enhances Cell Proliferation in Colorectal Carcinogenesis (2023)
  • Author(s): Aiba Takayuki、Hijiya Naoki、Akagi Tomonori、Tsukamoto Yoshiyuki、Hirashita Yuka、Kinoshita Keisuke、Uchida Tomohisa、Nakada Chisato、Kurogi Shusaku、Ueda Yoshitake、Shiroshita Hidefumi、Shiraishi Norio、Murakami Kazunari、Inomata Masafumi、Moriyama Masatsugu
  • Journal Title: Pathobiology Volume: 91 Issue: 2 Pages: 121-131
  • DOI: 10.1159/000533877
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Success rate of acquiring informed consent and barriers to participation in a randomized controlled trial of laparoscopic versus open surgery for non-curative stage IV colon cancer in Japan (JCOG1107) (2022)
  • Author(s): Akagi T, Suzuki K, Kono Y, Ninomiya S, Shibata T, Ueda Y, Shiroshita H, Etoh T, Shiomi A, Ito M, Watanabe J, Murata K, Hirano Y, Shimomura M, Tsukamoto S, Kanemitsu Y, Inomata M; Colorectal Cancer Study Group of Japan Clinical Oncology Group.
  • Journal Title: Jpn J Clin Oncol Volume: 52 Pages: 1270-1275
  • DOI: 10.1093/jjco/hyac112
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Laparoscopic versus open resection for stage II/III rectal cancer in obese patients: A multicenter propensity score-based analysis of short- and long-term outcomes (2022)
  • Author(s): Akagi T, Nakajima K, Hirano Y, Abe T, Inada R, Kono Y, Shiroshita H, Ohyama T, Inomata M, Yamamoto S, Naitoh T, Sakai Y, Watanabe M; Japan Society of Laparoscopic Colorectal Surgery.
  • Journal Title: Ann Gastroenterol Surg Volume: 7 Issue: 1 Pages: 71-80
  • DOI: 10.1002/ags3.12599
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Institutional variation in survival and morbidity in laparoscopic surgery for colon cancer: From the data of a randomized controlled trial comparing open and laparoscopic surgery (JCOG0404) (2021)
  • Author(s): Katayama Hiroshi、Inomata Masafumi、Mizusawa Junki、Nakamura Kenichi、Watanabe Masahiko、Akagi Tomonori、Yamamoto Seiichiro、Ito Masaaki、Kinugasa Yusuke、Okajima Masazumi、Takemasa Ichiro、Okuda Junji、Shida Dai、Kanemitsu Yukihide、Kitano Seigo
  • Journal Title: Annals of Gastroenterological Surgery Volume: 5 Issue: 6 Pages: 823-831
  • DOI: 10.1002/ags3.12484
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of patient subgroups with unfavorable long‐term outcomes associated with laparoscopic surgery in a randomized controlled trial comparing open and laparoscopic surgery for colon cancer (Japan Clinical Oncology Group Study JCOG0404) (2021)
  • Author(s): Saito Shuji、Akagi Tomonori、Katayama Hiroshi、Wakabayashi Masashi、Inomata Masafumi、Yamamoto Seiichiro、Ito Masaaki、Kinugasa Yusuke、Egi Hiroyuki、Munakata Yasuhiro、Kokuba Yukihito、Bando Hiroyuki、Yasui Masayoshi、Ikeda Masataka、Nakajima Kentaro、Shida Dai、Kanemitsu Yukihide、Kitano Seigo
  • Journal Title: Annals of Gastroenterological Surgery Volume: 5 Issue: 6 Pages: 804-812
  • DOI: 10.1002/ags3.12475
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prognostic Impact of Lateral Pelvic Node Dissection on the Survival of Patients in Low Rectal Cancer Subgroups Based on Lymph Node Size (2021)
  • Author(s): Hida Koya、Nishizaki Daisuke、Sumii Atsuhiko、Okamura Ryosuke、Sakai Yoshiharu、Konishi Tsuyoshi、Akagi Tomonori、Yamaguchi Tomohiro、Akiyoshi Takashi、et al.
  • Journal Title: Annals of Surgical Oncology Volume: 28 Issue: 11 Pages: 6179-6188
  • DOI: 10.1245/s10434-021-10312-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Early response in phosphorylation of ribosomal protein S6 is associated with sensitivity to trametinib in colorectal cancer cells (2021)
  • Author(s): Hirashita Yuka、Tsukamoto Yoshiyuki、Kudo Y、Kakisako D、Kurogi S、Hijiya Naoki、Nakada C、Uchida T、Hirashita T、Hiratsuka T、Akagi T、Ueda Y、Shiroshita H、Etoh T、Mizukami K、Honda K、Okimoto T、Kodama M、Inomata M、Moriyama Masatsugu、Murakami K
  • Journal Title: Laboratory Investigation Volume: - Issue: 8 Pages: 1036-1047
  • DOI: 10.1038/s41374-021-00590-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] NCDがもたらす内視鏡外科医療の「見える化」の推進 (2023)
  • Author(s): 猪股 雅史, 赤木 智徳, 白下 英史, 江口 晋, 黒川 幸典, 関 洋介, 山口 茂樹, 和田 則仁, 瀧口 修司, 坂井 義治
  • Organizer: 第78回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 【下部】切除不能な遠隔転移を有する局所進行大腸癌に対する集学的治療戦略 治癒切除不能大腸癌に対する腹腔鏡の有用性に関する多施設共同ランダム化比較第3相試験 JCOG1107試験 (2023)
  • Author(s): 赤木 智徳, 猪股 雅文, 塩見 明生, 伊藤 雅昭, 渡邉 純, 村田 幸平, 平能 康充, 下村 学, 塚本 俊輔, 金光 幸秀
  • Organizer: 第78回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 閉塞性大腸癌の治療戦略 閉塞性大腸癌に対するBridge to Surgeryにおける新規カバード大腸ステントの有用性 多施共同後ろ向き試験 (2023)
  • Author(s): 平塚 孝宏, 赤木 智徳, 白下 英史, 白水 章夫, 荒金 佑典, 天野 翔太, 河野 陽子, 河野 洋平, 二宮 繁生, 柴田 智隆, 上田 貴威, 隅田 頼信, 齊藤 修治, 衛藤 剛, 駄阿 勉, 猪股 雅史
  • Organizer: 第78回日本大腸肛門病学会学術集会
• [Presentation] 肥満大腸癌患者に対する腹腔鏡下手術の腫瘍学的安全性を評価する後ろ向き試験(腹腔鏡大腸切除研究会プロジェクト研究)からわかる最新の知見 (2023)
  • Author(s): 赤木 智徳, 中嶋 健太郎, 河野 洋平, 白下 英史, 大山 哲司, 齊藤 修治, 賀川 義規, 中村 隆俊, 大沼 忍, 小島 豊, 猪股 雅史, 山本 聖一郎, 内藤 剛, 坂井 義治, 渡邊 昌彦
  • Organizer: 第78回日本大腸肛門病学会学術集会
• [Presentation] 肥満症を伴った大腸癌に対する治療戦略 肥満大腸癌症例に対する腹腔鏡下手術は有用か? 腹腔鏡大腸切除研究会プロジェクト研究 (2023)
  • Author(s): 赤木 智徳, 中嶋 健太郎, 河野 洋平, 白下 英史, 齊藤 修治, 賀川 義規, 中村 隆俊, 大沼 忍, 小島 豊, 猪股 雅史, 山本 聖一郎, 内藤 剛
  • Organizer: 第36回日本内視鏡外科学会総会
• [Presentation] 肥満直腸癌患者に対する腹腔鏡下手術の腫瘍学的安全性を評価する後ろ向き多施設共同研究 (2022)
  • Author(s): 赤木 智徳, 中嶋 健太郎, 河野 洋平, 平能 康充, 阿部 友哉, 稲田 涼, 猪股 雅史, 山本 聖一郎, 内藤 剛
  • Organizer: 第77回 日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 困難症例に対する大腸癌手術:手技の工夫と成績 症状を伴う治癒切除不能大腸癌に対する腹腔鏡の有用性に関する多施設共同ランダム化比較第3相試験 JCOG1107試験の主たる解析結果 (2022)
  • Author(s): 赤木 智徳, 猪股 雅史, 塩見 明生, 伊藤 雅昭, 渡邉 純, 村田 幸平, 平能 康充, 下村 学, 大塚 幸喜, 瀧井 康公, 岡村 修, 西村 淳, 塚本 俊輔, 金光 幸秀
  • Organizer: 第35回日本内視鏡外科学会総会
• [Presentation] 左側閉塞性大腸癌に対する治療戦略-緊急手術 vs 経肛門的イレウスチューブ vs ステント 左側閉塞性大腸癌に対するBridge to surgeryの有用性の検討 (2021)
  • Author(s): 平塚 孝宏, 白下 英史, 河野 洋平, 赤木 智徳, 鈴木 浩輔, 二宮 繁生, 柴田 智隆, 上田 貴威, 當寺ヶ盛 学, 衛藤 剛, 白石 憲男, 猪股 雅史
  • Organizer: 第34回日本内視鏡外科学会総会
• [Presentation] ステージIV大腸癌に対する治療戦略 Stage IV大腸癌に対する腹腔鏡下手術の意義 (2021)
  • Author(s): 二宮 繁生, 赤木 智徳, 河野 洋平, 鈴木 浩輔, 柴田 智隆, 上田 貴威, 當寺ヶ盛 学, 白下 英史, 衛藤 剛, 白石 憲男, 猪股 雅史
  • Organizer: 第34回日本内視鏡外科学会総会
• [Presentation] 腹腔鏡下大腸手術におけるエビデンス 進行大腸癌に対する開腹vs.腹腔鏡手術の無作為比較試験(JCOG0404)の治療成績における時代間差の影響 (2021)
  • Author(s): 藤井 正一, 猪股 雅史, 赤木 智徳, 斉田 芳久, 島田 安博, 北野 正剛
  • Organizer: 第34回日本内視鏡外科学会総会
• [Presentation] 進行大腸癌に対する腹腔鏡下手術と開腹手術のRCTにおける腹腔鏡下手術適応に注意を要する因子の同定 (2021)
  • Author(s): 齊藤 修治, 赤木 智徳, 片山 宏, 水澤 純基, 猪股 雅史, 山本 聖一郎, 伊藤 雅昭, 絹笠 祐介, 惠木 浩之, 宗像 康博, 國場 幸均, 中嶋 健太郎, 志田 大, 金光 幸秀, 北野 正剛
  • Organizer: 第34回日本内視鏡外科学会総会
• [Presentation] 直腸癌手術における内視鏡外科の現状と課題 大規模臨床研究からわかる腹腔鏡下直腸癌手術の現状と課題 (2021)
  • Author(s): 赤木 智徳, 河野 洋平, 鈴木 浩輔, 柴田 智隆, 上田 貴威, 當寺ヶ盛 学, 白下 英史, 衛藤 剛, 白石 憲男, 猪股 雅史
  • Organizer: 第34回日本内視鏡外科学会総会
• [Presentation] 進行大腸がんに対する内視鏡外科手術における定型化の弊害 定型化時代の腹腔鏡下大腸癌手術への取り組み (2021)
  • Author(s): 白下 英史, 河野 洋平, 鈴木 浩輔, 赤木 智徳, 二宮 繁生, 柴田 智隆, 上田 貴威, 當寺ヶ盛 学, 衛藤 剛, 白石 憲男, 猪股 雅史
  • Organizer: 第34回日本内視鏡外科学会総会
• [Presentation] Stage IV大腸癌に対する腹腔鏡下原発巣切除の短期成績 (2021)
  • Author(s): 赤木 智徳, 白下 英史, 河野 洋平, 二宮 繁生, 上田 貴威, 衛藤 剛, 白石 憲男, 猪股 雅史
  • Organizer: 第76回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 側方リンパ節転移陽性直腸癌に対する治療戦略 短径10mm以上の側方リンパ節の郭清も直腸癌の長期成績を改善する (2021)
  • Author(s): 肥田 侯矢, 住井 敦彦, 西崎 大輔, 赤木 智徳, 山口 智弘, 秋吉 高志, 福田 明輝, 山本 聖一郎, 坂井 義治, 渡邊 昌彦, 腹腔鏡下大腸切除研究会
  • Organizer: 第76回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 大腸癌周術期におけるdysbiosisと術後経過との関連 前向きコホート研究 (2021)
  • Author(s): 原 貴生, 白下 英史, 河野 洋平, 鈴木 浩輔, 赤木 智徳, 二宮 繁生, 上田 貴威, 當寺ヶ盛 学, 衛藤 剛, 白石 憲男, 猪股 雅史
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会