HMGB1 targeting with microRNA for triple-negative breast cancer

• Project/Area Number: 21K06926
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49020:Human pathology-related
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: 羅 奕 奈良県立医科大学, 医学部, 研究員 (30633797)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 國安 弘基 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00253055)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: マイクロRNA / 長鎖ノンコーディングRNA / がん転移 / エピジェネティック調節 / ドーマンシー / 遅発性転移 / miR-494 / エネルギー代謝 / 乳癌 / トリプルネガティブ / HMGB1

Outline of Research at the Start

トリプルネガティブ乳癌 (TNBC) は生物学的に予後不良で治療の選択肢も乏しい。このTNBCにおいてHMGB1が高発現し悪性度に相関している。HMGB1は細胞外・細胞質内・核内において癌の悪性形質を促進しており、その総合的な抑制が治療標的化の上で重要である。申請者は抗体を用いたHMGB1の抑制が抗腫瘍効果をもたらすことを報告してきた。本研究では、HMGB1を抑制するマイクロRNAを抽出し治療ツールとすることで、HMGB1標的化によるTNBCの治療を可能にすることを目的とする。本研究の結果は、TNBCの新たな治療戦略をもたらすとともに、マイクロRNA創薬にも先進的な役割を果たすことが期待される。

Outline of Annual Research Achievements

2022年度は、がん転移に関連する長鎖ノンコーディングRNA（lncRNA）について検討を行った。HOXA11-AS lncRNAはホメオボックス（HOX）遺伝子に属し、悪性腫瘍の増殖と転移に関与する。タンパク質足場としての機能や、核内のクロマチンの再構成によりRNAタンパク質複合体を形成することでエピジェネティックな調節のメディエーターとなるとされている。しかし、その役割と作用機序は不明である。本研究では、HOXA11-AS はmiR-494をスポンジすることによってNQO1発現を上方制御し、EHZ2を介したH3K27トリメチル化によってNQO2発現を下方制御した。 NQO1の過剰発現はグルタミン分解を促進することにより悪性形質を促進し、NQO2発現の抑制は細胞内NADレベルを増加させることにより癌幹細胞性を増強した。 マウス腫瘍モデルでは、HOXA11-AS のノックダウンにより、腫瘍の増殖と肺転移が著しく抑制された。HOXA11-AS-NQO1/NQO2 軸は、新しいがん転移促進メカニズムと考えられた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

初年度はmiR-494の、第2年度はmiR-494のスポンジングに関連するlncRNAであるHOXA-11ASの作用機序を検討し、新規な腫瘍促進機序を解明することが出来た。

Strategy for Future Research Activity

本年度は、miR-494と乳癌ドーマンシー誘導との関連、ドーマンシー状態のがん細胞の標的化について検討を行う予定である。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Nantong University(中国)
• [Int'l Joint Research] 南通大学(中国)
• [Journal Article] Berberine Induces Combined Cell Death in Gastrointestinal Cell Lines (2023)
  • Author(s): Mori Shiori、Fujiwara-Tani Rina、Gyoten Momoko、Nukaga Shota、Sasaki Rika、Ikemoto Ayaka、Ogata Ruiko、Kishi Shingo、Fujii Kiyomu、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 24 Issue: 7 Pages: 6588-6588
  • DOI: 10.3390/ijms24076588
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Suppressive GLI2 fragment enhances liver metastasis in colorectal cancer (2022)
  • Author(s): Ogata Ruiko、Mori Shiori、Ohmori Hitoshi、Kishi Shingo、Fujiwara-Tani Rina、Sasaki Takamitsu、Nishiguchi Yukiko、Nakashima Chie、Goto Kei、Kawahara Isao、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 13 Issue: 1 Pages: 122-135
  • DOI: 10.18632/oncotarget.28170
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Sunitinib and Pterostilbene Combination Treatment Exerts Antitumor Effects in Gastric Cancer via Suppression of PDZD8 (2022)
  • Author(s): Hojo Yudai、Kishi Shingo、Mori Shiori、Fujiwara-Tani Rina、Sasaki Takamitsu、Fujii Kiyomu、Nishiguchi Yukiko、Nakashima Chie、Luo Yi、Shinohara Hisashi、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Issue: 7 Pages: 4002-4002
  • DOI: 10.3390/ijms23074002
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Hypomethylation of CLDN4 Gene Promoter Is Associated with Malignant Phenotype in Urinary Bladder Cancer (2022)
  • Author(s): Maesaka Fumisato、Kuwada Masaomi、Horii Shohei、Kishi Shingo、Fujiwara-Tani Rina、Mori Shiori、Fujii Kiyomu、Mori Takuya、Ohmori Hitoshi、Owari Takuya、Miyake Makito、Nakai Yasushi、Tanaka Nobumichi、Bhawal Ujjal Kumar、Luo Yi、Kondoh Masuo、Fujimoto Kiyohide、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Issue: 12 Pages: 6516-6516
  • DOI: 10.3390/ijms23126516
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] An Axis between the Long Non-Coding RNA HOXA11-AS and NQOs Enhances Metastatic Ability in Oral Squamous Cell Carcinoma (2022)
  • Author(s): Nakashima Chie、Fujiwara-Tani Rina、Mori Shiori、Kishi Shingo、Ohmori Hitoshi、Fujii Kiyomu、Mori Takuya、Miyagawa Yoshihiro、Yamamoto Kazuhiko、Kirita Tadaaki、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Issue: 18 Pages: 10704-10704
  • DOI: 10.3390/ijms231810704
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Role of Glycated High Mobility Group Box-1 in Gastric Cancer (2021)
  • Author(s): Kishi Shingo、Nishiguchi Yukiko、Honoki Kanya、Mori Shiori、Fujiwara-Tani Rina、Sasaki Takamitsu、Fujii Kiyomu、Kawahara Isao、Goto Kei、Nakashima Chie、Kido Akira、Tanaka Yasuhito、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Issue: 10 Pages: 5185-5185
  • DOI: 10.3390/ijms22105185
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Enhancement of Anti-Tumoral Immunity by β-Casomorphin-7 Inhibits Cancer Development and Metastasis of Colorectal Cancer (2021)
  • Author(s): Mori Shiori、Fujiwara-Tani Rina、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Ohmori Hitoshi、Goto Kei、Nakashima Chie、Nishiguchi Yukiko、Kawahara Isao、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Issue: 15 Pages: 8232-8232
  • DOI: 10.3390/ijms22158232
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] BRAF Mutation Is Associated with Hyperplastic Polyp-Associated Gastric Cancer (2021)
  • Author(s): Fujiwara-Tani Rina、Okamoto Ayaka、Katsuragawa Hiroyuki、Ohmori Hitoshi、Fujii Kiyomu、Mori Shiori、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Nakashima Chie、Kawahara Isao、Hojo Yudai、Nishiguchi Yukiko、Mori Takuya、Mizumoto Takeshi、Nagai Kenta、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Issue: 23 Pages: 12724-12724
  • DOI: 10.3390/ijms222312724
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] ミトコンドリアDNA障害における代謝障害は炎症を誘導しがん性悪液質を促進する (2023)
  • Author(s): 森汐莉、岸真五、大森斉、藤井澄、羅奕、谷里奈、國安弘基
  • Organizer: 第112回日本病理学会総会、下関市、2023.4.13-15
• [Presentation] 3種類の中鎖脂肪酸におけるミトコンドリア品質管理と骨格筋分化への作用の差異 (2023)
  • Author(s): 西田亮一, 森汐莉, 森拓也, 額賀翔太, 川原勲, 宮川良博, 後藤桂, 大森斉, 羅奕、岸真五, 谷里奈, 國安弘基
  • Organizer: 第112回日本病理学会総会、下関市、2023.4.13-15
• [Presentation] がん性悪液質に対するベルベリンの効果 (2023)
  • Author(s): 川原勲、谷里奈、額賀翔太、川原勲、西田亮一、宮川良博、森拓也、藤井澄、大森斉、羅奕、國安弘基
  • Organizer: 第112回日本病理学会総会、下関市、2023.4.13-15
• [Presentation] Differential effect of various concentrations of lauric acid on cancer cachexia skeletal muscle atrophy (2022)
  • Author(s): Mori T, Ohmori H, Kawahara I, Nukaga S, Mori S, Kishi S, Fujiwara-Tani R, Luo Y, Kuniyasu H
  • Organizer: 81th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer, Yokohama, 2022.9.29-10.1
• [Presentation] Mitochondrial impairment is involved in cancer skeletal muscle atrophy. (2021)
  • Author(s): Mori T, Ohmori H, Kawahara I, Nukaga S, Goto K, Mori S, Kishi S, Fujiwara-Tani R, Luo Y, Kuniyasu H
  • Organizer: 80th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer
• [Presentation] Role of glycated high mobility group box-1 in gastric cancer. (2021)
  • Author(s): Nishiguchi Y, Kishi S, Mori S, Takagi T, Hojo Y, Sasaki T, Fujii K, Nakashima C, Luo Y, Fujiwara-Tani R, Kuniyasu H
  • Organizer: 80th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer
• [Presentation] HMGB1は間葉系幹細胞から5-fluorouracilにより損傷を受けた癌細胞へのミトコンドリア輸送を制御する (2021)
  • Author(s): 佐々木里歌、岸 真五、森 汐莉、谷 里奈、佐々木隆光、羅 奕、國安弘基
  • Organizer: 第110回日本病理学会総会
• [Remarks] 奈良県立医科大学分子病理学講座
  • URL: http://www.naramed-u.ac.jp/~molepath/
• [Remarks] 奈良県立医科大学分子病理学
  • URL: http://www.naramed-u.ac.jp/~molepath/