HMGB1 targeting with microRNA for triple-negative breast cancer

• Project/Area Number: 21K06926
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49020:Human pathology-related
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: 羅 奕 奈良県立医科大学, 医学部, 研究員 (30633797)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 國安 弘基 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00253055)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: トリプルネガティブ乳癌 / 長鎖脂肪酸 / エストロゲン受容体 / HER2 / マイクロRNA / 長鎖ノンコーディングRNA / がん転移 / エピジェネティック調節 / ドーマンシー / 遅発性転移 / miR-494 / エネルギー代謝 / 乳癌 / トリプルネガティブ / HMGB1

Outline of Research at the Start

トリプルネガティブ乳癌 (TNBC) は生物学的に予後不良で治療の選択肢も乏しい。このTNBCにおいてHMGB1が高発現し悪性度に相関している。HMGB1は細胞外・細胞質内・核内において癌の悪性形質を促進しており、その総合的な抑制が治療標的化の上で重要である。申請者は抗体を用いたHMGB1の抑制が抗腫瘍効果をもたらすことを報告してきた。本研究では、HMGB1を抑制するマイクロRNAを抽出し治療ツールとすることで、HMGB1標的化によるTNBCの治療を可能にすることを目的とする。本研究の結果は、TNBCの新たな治療戦略をもたらすとともに、マイクロRNA創薬にも先進的な役割を果たすことが期待される。

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、長鎖脂肪酸によるトリプルネガティブ乳癌に対する影響、とくに受容体発現の変化について検討を行った。リノール酸、パルミチン酸、リノレン酸、オレイン酸の4種の長鎖脂肪酸を用いてMDA-MB231ヒトトリプルネガティブ乳癌細胞株を処理すると、いずれの脂肪酸でも濃度依存性に増殖抑制が認められた。興味深いことに、パルミチン酸により、エストロゲン受容体タンパク発現が誘導され、核内移行も認められた。蛍光染色では、核内エストロゲン受容体陽性細胞の増加が認められた。これに対して、HER2タンパク発現はオレイン酸、パルミチン酸により発現が誘導され、パルミチン酸によりより強い誘導が認められた。これに対して、蛍光染色では、細胞膜へのHER2発現は、オレイン酸の方が強く認められた。現在、これらの長鎖脂肪酸によるマイクロRNA発現の変化を、網羅的に解析している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

長鎖脂肪酸による、トリプルネガティブ乳癌における受容体タンパクの発現誘導を見出したことは、新規かつ重要な知見である。今後の展開が有望である。

Strategy for Future Research Activity

今後、トリプルネガティブ乳癌における長鎖脂肪酸による受容体発現誘導のメカニズムを特にマイクロRNA発現の変化に注目し検討を行う。さらに、誘導された受容体発現が治療標的として有効かを検討する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Nantong University(中国)
• [Int'l Joint Research] 南通大学(中国)
• [Journal Article] Claudin-4: A New Molecular Target for Epithelial Cancer Therapy (2023)
  • Author(s): Fujiwara-Tani Rina、Mori Shiori、Ogata Ruiko、Sasaki Rika、Ikemoto Ayaka、Kishi Shingo、Kondoh Masuo、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 24 Issue: 6 Pages: 5494-5494
  • DOI: 10.3390/ijms24065494
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 5-Aminolevrinic Acid Exhibits Dual Effects on Stemness in Human Sarcoma Cell Lines under Dark Conditions (2023)
  • Author(s): Horii Shohei、Mori Shiori、Ogata Ruiko、Nukaga Shota、Nishida Ryoichi、Kishi Shingo、Sasaki Rika、Ikemoto Ayaka、Owari Takuya、Maesaka Fumisato、Honoki Kanya、Miyake Makito、Tanaka Yasuhito、Fujimoto Kiyohide、Fujiwara-Tani Rina、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 24 Issue: 7 Pages: 6189-6189
  • DOI: 10.3390/ijms24076189
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Berberine Induces Combined Cell Death in Gastrointestinal Cell Lines (2023)
  • Author(s): Mori Shiori、Fujiwara-Tani Rina、Gyoten Momoko、Nukaga Shota、Sasaki Rika、Ikemoto Ayaka、Ogata Ruiko、Kishi Shingo、Fujii Kiyomu、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 24 Issue: 7 Pages: 6588-6588
  • DOI: 10.3390/ijms24076588
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Lauric Acid Overcomes Hypoxia-Induced Gemcitabine Chemoresistance in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (2023)
  • Author(s): Takagi Tadataka、Fujiwara-Tani Rina、Mori Shiori、Kishi Shingo、Nishiguchi Yukiko、Sasaki Takamitsu、Ogata Ruiko、Ikemoto Ayaka、Sasaki Rika、Ohmori Hitoshi、Luo Yi、Bhawal Ujjal Kumar、Sho Masayuki、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 24 Issue: 8 Pages: 7506-7506
  • DOI: 10.3390/ijms24087506
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ERVK13-1/miR-873-5p/GNMT Axis Promotes Metastatic Potential in Human Bladder Cancer though Sarcosine Production (2023)
  • Author(s): Kishi Shingo、Mori Shiori、Fujiwara-Tani Rina、Ogata Ruiko、Sasaki Rika、Ikemoto Ayaka、Goto Kei、Sasaki Takamitsu、Miyake Makito、Sasagawa Satoru、Kawaichi Masashi、Luo Yi、Bhawal Ujjal Kumar、Fujimoto Kiyohide、Nakagawa Hidemitsu、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 24 Issue: 22 Pages: 16367-16367
  • DOI: 10.3390/ijms242216367
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Lovastatin Treatment Inducing Apoptosis in Human Pancreatic Cancer Cells by Inhibiting Cholesterol Rafts in Plasma Membrane and Mitochondria (2023)
  • Author(s): Gyoten Momoko、Luo Yi、Fujiwara-Tani Rina、Mori Shiori、Ogata Ruiko、Kishi Shingo、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 24 Issue: 23 Pages: 16814-16814
  • DOI: 10.3390/ijms242316814
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Suppressive GLI2 fragment enhances liver metastasis in colorectal cancer (2022)
  • Author(s): Ogata Ruiko、Mori Shiori、Ohmori Hitoshi、Kishi Shingo、Fujiwara-Tani Rina、Sasaki Takamitsu、Nishiguchi Yukiko、Nakashima Chie、Goto Kei、Kawahara Isao、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 13 Issue: 1 Pages: 122-135
  • DOI: 10.18632/oncotarget.28170
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Sunitinib and Pterostilbene Combination Treatment Exerts Antitumor Effects in Gastric Cancer via Suppression of PDZD8 (2022)
  • Author(s): Hojo Yudai、Kishi Shingo、Mori Shiori、Fujiwara-Tani Rina、Sasaki Takamitsu、Fujii Kiyomu、Nishiguchi Yukiko、Nakashima Chie、Luo Yi、Shinohara Hisashi、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Issue: 7 Pages: 4002-4002
  • DOI: 10.3390/ijms23074002
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Hypomethylation of CLDN4 Gene Promoter Is Associated with Malignant Phenotype in Urinary Bladder Cancer (2022)
  • Author(s): Maesaka Fumisato、Kuwada Masaomi、Horii Shohei、Kishi Shingo、Fujiwara-Tani Rina、Mori Shiori、Fujii Kiyomu、Mori Takuya、Ohmori Hitoshi、Owari Takuya、Miyake Makito、Nakai Yasushi、Tanaka Nobumichi、Bhawal Ujjal Kumar、Luo Yi、Kondoh Masuo、Fujimoto Kiyohide、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Issue: 12 Pages: 6516-6516
  • DOI: 10.3390/ijms23126516
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] An Axis between the Long Non-Coding RNA HOXA11-AS and NQOs Enhances Metastatic Ability in Oral Squamous Cell Carcinoma (2022)
  • Author(s): Nakashima Chie、Fujiwara-Tani Rina、Mori Shiori、Kishi Shingo、Ohmori Hitoshi、Fujii Kiyomu、Mori Takuya、Miyagawa Yoshihiro、Yamamoto Kazuhiko、Kirita Tadaaki、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Issue: 18 Pages: 10704-10704
  • DOI: 10.3390/ijms231810704
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Role of Glycated High Mobility Group Box-1 in Gastric Cancer (2021)
  • Author(s): Kishi Shingo、Nishiguchi Yukiko、Honoki Kanya、Mori Shiori、Fujiwara-Tani Rina、Sasaki Takamitsu、Fujii Kiyomu、Kawahara Isao、Goto Kei、Nakashima Chie、Kido Akira、Tanaka Yasuhito、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Issue: 10 Pages: 5185-5185
  • DOI: 10.3390/ijms22105185
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Enhancement of Anti-Tumoral Immunity by β-Casomorphin-7 Inhibits Cancer Development and Metastasis of Colorectal Cancer (2021)
  • Author(s): Mori Shiori、Fujiwara-Tani Rina、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Ohmori Hitoshi、Goto Kei、Nakashima Chie、Nishiguchi Yukiko、Kawahara Isao、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Issue: 15 Pages: 8232-8232
  • DOI: 10.3390/ijms22158232
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] BRAF Mutation Is Associated with Hyperplastic Polyp-Associated Gastric Cancer (2021)
  • Author(s): Fujiwara-Tani Rina、Okamoto Ayaka、Katsuragawa Hiroyuki、Ohmori Hitoshi、Fujii Kiyomu、Mori Shiori、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Nakashima Chie、Kawahara Isao、Hojo Yudai、Nishiguchi Yukiko、Mori Takuya、Mizumoto Takeshi、Nagai Kenta、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Issue: 23 Pages: 12724-12724
  • DOI: 10.3390/ijms222312724
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] リノール酸によるがん細胞のdormancy誘導メカニズムの検討 (2023)
  • Author(s): 緒方瑠衣子、森 汐莉、谷 里奈、岸 真五、國安弘基
  • Organizer: 第40回分子病理学研究会、札幌市、2023.7.14-15
• [Presentation] Linoleic acid induces dormancy in CT26 mouse colon cancer cells. (2023)
  • Author(s): Ogata R, Mori S, Kishi S, Fujiwara-Tani R, Kuniyasu H
  • Organizer: 82th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer, Yokohama, 2023.9.21-23
• [Presentation] ミトコンドリアDNA障害における代謝障害は炎症を誘導しがん性悪液質を促進する (2023)
  • Author(s): 森汐莉、岸真五、大森斉、藤井澄、羅奕、谷里奈、國安弘基
  • Organizer: 第112回日本病理学会総会、下関市、2023.4.13-15
• [Presentation] 3種類の中鎖脂肪酸におけるミトコンドリア品質管理と骨格筋分化への作用の差異 (2023)
  • Author(s): 西田亮一, 森汐莉, 森拓也, 額賀翔太, 川原勲, 宮川良博, 後藤桂, 大森斉, 羅奕、岸真五, 谷里奈, 國安弘基
  • Organizer: 第112回日本病理学会総会、下関市、2023.4.13-15
• [Presentation] がん性悪液質に対するベルベリンの効果 (2023)
  • Author(s): 川原勲、谷里奈、額賀翔太、川原勲、西田亮一、宮川良博、森拓也、藤井澄、大森斉、羅奕、國安弘基
  • Organizer: 第112回日本病理学会総会、下関市、2023.4.13-15
• [Presentation] Differential effect of various concentrations of lauric acid on cancer cachexia skeletal muscle atrophy (2022)
  • Author(s): Mori T, Ohmori H, Kawahara I, Nukaga S, Mori S, Kishi S, Fujiwara-Tani R, Luo Y, Kuniyasu H
  • Organizer: 81th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer, Yokohama, 2022.9.29-10.1
• [Presentation] Mitochondrial impairment is involved in cancer skeletal muscle atrophy. (2021)
  • Author(s): Mori T, Ohmori H, Kawahara I, Nukaga S, Goto K, Mori S, Kishi S, Fujiwara-Tani R, Luo Y, Kuniyasu H
  • Organizer: 80th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer
• [Presentation] Role of glycated high mobility group box-1 in gastric cancer. (2021)
  • Author(s): Nishiguchi Y, Kishi S, Mori S, Takagi T, Hojo Y, Sasaki T, Fujii K, Nakashima C, Luo Y, Fujiwara-Tani R, Kuniyasu H
  • Organizer: 80th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer
• [Presentation] HMGB1は間葉系幹細胞から5-fluorouracilにより損傷を受けた癌細胞へのミトコンドリア輸送を制御する (2021)
  • Author(s): 佐々木里歌、岸 真五、森 汐莉、谷 里奈、佐々木隆光、羅 奕、國安弘基
  • Organizer: 第110回日本病理学会総会
• [Remarks] 奈良県立医科大学分子病理学講座
  • URL: http://www.naramed-u.ac.jp/~molepath/
• [Remarks] 奈良県立医科大学分子病理学
  • URL: http://www.naramed-u.ac.jp/~molepath/