Construction of therapeutic methods targeting ADAM9 expressed in cancer-related fibroblasts and search for new target molecules
Project/Area Number |
21K06958
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 49030:Experimental pathology-related
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Research Institution | National Defense Medical College |
Principal Investigator |
望月 早月 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 外科学, 講師 (80365428)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上野 秀樹 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 外科学, 教授 (90597535)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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Keywords | CAF / 低分化胞巣 / オルガノイド / ADAM12 / 大腸癌 / Desmoplastic reaction / ADAM9s / がん関連線維芽細胞 / 線維性癌間質反応 / ADAM9 / 癌微小環境 / 細胞外マトリックス |
Outline of Research at the Start |
当教室では、大腸癌症例を癌細胞浸潤先端部の間質構造の違いから、類粘液性間質と不規則な膠原線維を特徴とするImmature型、類粘液性間質を認めずケロイドで出現するヒアリン化膠原線維が存在するIntermediate 型、繊細な膠原線維が配列した線維性構造からなるMature型に分類 (Desmoplastic reaction: DR分類) し、予後との関係性を検討した結果、手術後の予後はMature型、Intermediate型、Immature型の順に不良となることが明らとなっている。本研究では、DR分類が予後因子となる理由を調べるため、大腸癌手術検体からCAFや大腸癌オルガノイド培養を行い、ADAM分子の網羅的発現と機能解析について検討を行う。
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Outline of Annual Research Achievements |
当教室では、大腸癌浸潤先進部において、腺管形成のない5個以上の細胞からなる癌病巣を低分化胞巣(poorly differentiated cluster: PDC)と名付け、PDCは予後不良因子であることを明らかにしている。PDCは、対物20倍視野あたりの個数でスコア化したgrade分類は、高い転移予測能を有することが多施設研究において実証されている。しかしながらPDC形成機構は不明である。これまでの研究では、大腸癌組織検体からレーザーマイクロダイセクションでPDC部と非PDC部を採取し、ADAMs、MMPs、およびこれらのインヒビター(TIMPs)の網羅的な発現解析により、PDC部でのADAM12の高発現を見出している。大腸癌オルガノイドを用いた実験では、PDC grade 1に比べてPDC grade 3のでは膜型ADAM12mと分泌型ADAM12sの両方が有意に高発現していることが明らかとなった。また、PDC grade 1とPDC grade 3のオルガノイドにリコンビナントADAM12sを添加するとPDCを模倣したオルガノイドのCell spreadingを促進するデータが得られている。ADAM12は癌細胞膜上のSyndecanと結合し、PKCやRhoAを介してCell spreadingを促進することが報告されている。大腸癌では、Syndecan-2が高発現しており、Ezrinが高度のPDC grade症例で高発現することから、PDCオルガノドをCAFs培養上清中のADAM12を添加したところEzrinのリン酸化促進とADAM12/Ezrinの共局在が明らかとなった。これらの結果から、ADAM12sが癌細胞のSyndecan-2に結合してEzrinの発現やリン酸化を促進し、PDCを模倣したCell spreadingが促進する可能性が推定された。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
申請者が所属する教室では、大腸癌線維性癌間質反応の違いに着目してCAFsを単離・培養し、Immature型間質を持つ癌由来CAFsはADAM9sを高発現し、大腸癌細胞株の増殖と遊走を促進するとともに 同CAFsと混合移植した大腸癌細胞株の増殖・浸潤・転移をADAM9s依存性に促進することを証明した(Int J Cancer 150:1706-1721,2022)。また、食道扁平上皮癌組織から単離・培養したCAFsは、ECMの一つであるPeriostin (POSTN)を高発現し、CAFsで分泌されたPOSTNが癌細胞におけるADAM17の発現上昇と活性化により食道癌細胞の増殖・浸潤能促進に働くことを報告した(Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 1869, 2023)。これらのことから、癌間質のCAFsに由来するADAMやECM分子に関する機能解析は消化器癌の病態解明に役立つのみならず、その制御が新規制癌治療につながると考えらる。
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Strategy for Future Research Activity |
PDCが高度な症例では、EGFRの発現も高い結果が得られていることから、膜型ADAM12mがHB-EGFをsheddingすることによりEGFRのリン酸化が促進し、細胞増殖に働いている可能性も推定される。さらに、大腸癌オルガノイドをマウス皮下への移植では、移植先においても原発巣の脱分化所見が保持されており、PDCの高度な腫瘍から作製したオルガノイドの移植片は、増殖能が長期間維持される結果も得られている。今後、PDC grade3症例で高発現するADAM12のin vitroとin vivoの詳細な機能解析により、現行の標準治療では予後不良であるPDC高度な症例に対してADAM12を標的とする治療効果が期待できると考えている。
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Report
(2 results)
Research Products
(12 results)
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[Journal Article] Cancer-associated fibroblasts at the unfavorable desmoplastic stroma promote colorectal cancer aggressiveness: Potential role of ADAM92022
Author(s)
Ao T, Mochizuki S, Kajiwara Y, Yonemura K, Shiraishi T, Nagata K, Shinto E, Okamoto K, Nearchou IP, Shimazaki H, Kishi Y, Okada Y, Ueno H
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Journal Title
Int J Cancer
Volume: 150
Issue: 10
Pages: 1706-1721
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] How has the COVID-19 pandemic affected gastrointestinal surgery for malignancies and surgical infections?2021
Author(s)
Ishibashi Y, Tsujimoto H, Sugasawa H, Mochizuki S, Okamoto K, Kajiwara Y, Shinto E, Takahata R, Kobayashi M, Fujikura Y, Hase K, Kishi Y, Ueno H.
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Journal Title
Nagoya Journal of Medical Science
Volume: 83
Issue: 4
Pages: 715-725
DOI
NAID
ISSN
0027-7622
URL
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Peer Reviewed
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