Lnk/sh2b3を用いた自己免疫性肝炎モデルマウスの樹立と制御機構の解明
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21K06960
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49030:Experimental pathology-related
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| Research Institution | National Center for Global Health and Medicine |
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Principal Investigator |
森 泰三 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 上級研究員 (40625307)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | NAFLD / 肝線維化 / 脂肪肝 / 炎症性サイトカイン / CD8陽性T細胞 / 自己免疫性肝炎 / NAFLD/NASH / 脂質代謝 / 肝臓免疫 / 自己抗体 / 疾患感受性遺伝子 / 肝免疫 / 疾患マウスモデル / サイトカインシグナル |
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| Outline of Research at the Start |
自己免疫性肝炎は遺伝要因に何らかの誘因が加わって発症し、慢性的な経過をとる難治性肝疾患である。その病態には免疫寛容の破綻が関与すると考えられるが、疾患特異的自己抗原や発症・進展機構は未だ不明である。本研究では、Lnk変異マウスに脂肪負荷を加えることでAIHの病態を再現するマウスモデルを樹立することを目指し、同マウスを用いてAIHの免疫制御機構を明らかにすることを目的とする。免疫系細胞の炎症が誘導する新規の病態形成への理解を深めると同時に新たな治療標的を創出し、自己免疫疾患の克服へ向けての基盤を確立する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
1. NAFLD病態形成におけるLnkの関与と制御機構の解明
Lnk 欠損マウスは定常状態においては野生型マウスに比して肝重量の変化を認めないものの、高脂肪食の給餌よって肝臓重量が急激に増加し、肝障害マーカーAST/ALTが劇的に上昇した。肝臓の病理学的解析より、Lnk欠損マウスは野生型に比して高脂肪食給餌初期より肝臓脂肪の蓄積増大が生じており、高脂肪食給餌18週において線維化の著明な亢進を認め、肝硬変様の表現系を示した。また、Lnk欠損マウスの肝臓では炎症性サイトカインおよび細胞障害性サイトカインの発現増加が認められた。NAFLD病態増悪は免疫細胞特異的Lnk欠損マウスにおいても再現され、免疫細胞が責任細胞であることが示唆された。免疫細胞のシングルセル解析およびFACS解析より、Lnk欠損マウスの肝臓におけるメモリーCD8陽性T細胞への著明な分化亢進が明らかとなった。Lnk欠損マウスに対して連続的なCD8の枯渇、あるいはIL-15の欠損はLnk欠損マウスの病態増悪を抑制した。Lnk欠損CD8T細胞はin vitroにおいてIL-15のシグナル反応性亢進、エフェクターメモリーへの分化が増加している事を明らかにした。以上の結果より、Lnk欠損マウスにおいて炎症-脂肪化-線維化のpathwayが増幅しており、病態抑制因子としての重要な制御機構が明らかになった。
2. NAFLD患者/モデルマウスにおけるLnk発現変化の同定
脂肪肝とLnk発現の関連を明らかにするため、ヒトNAFLD検体およびマウスの発現解析を調べたところ、NAFLD肝臓においてLnk発現は減少する事が明らかになった。LnkレポーターマウスをNAFLDモデルに供して解析した結果、CD8陽性T細胞のLnk発現が有意に減少することを明らかにし、CD8陽性T細胞の割合とLnk発現は逆相関している事を見出した。
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Report
(3 results)
Research Products
(4 results)
