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Basic study for the development of human monoclonal antibodies treating botulism

Research Project

Project/Area Number 21K07021
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 49050:Bacteriology-related
Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

Matsumura Takuhiro  金沢大学, 医学系, 准教授 (00456930)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywordsボツリヌス毒素 / ボツリヌス症 / 神経毒素 / ヒト型抗体 / 中和抗体 / 抗毒素製剤 / ボツリヌス神経毒素 / ヒト型モノクローナル抗体 / 治療効果 / 抗体カクテル / 治療抗体 / ウマ抗毒素製剤 / 乳児ボツリヌス症
Outline of Research at the Start

ボツリヌス症の治療薬としては、唯一、ウマ抗毒素製剤が有効であり国内備蓄されているが、血清病等の副作用の問題や製造過程におけるコストの問題がある。これらの問題点を克服するために我々はヒト型抗体製剤に着目し、これまでに血清型B型毒素に対するヒト型抗体の開発に成功している。本手法および知見はヒトに中毒を起こす他の血清型 (AEF型) に対するヒト型抗体作製に応用が可能であり、効率良くヒト型抗体を作製することができると考えられる。本研究ではヒトに中毒を起こす全ての血清型毒素を中和する先進的なヒト型抗体セットの作出を目指す。

Outline of Final Research Achievements

Botulinum neurotoxin (BoNT) is the most potent natural toxin known. Of the seven BoNT serotypes (A to G), types A, B, E, and F cause human botulism. Treatment of human botulism requires the development of effective toxin-neutralizing antibodies without side effects. In this study, we analyzed the function of human monoclonal antibodies (HuMAbs) neutralizing type B botulinum neurotoxin (BoNT/B), and revealed the mechanisms of action of these HuMAbs. On the other hand, we analyzed the binding and neutralization activity of HuMAbs against type A BoNT (BoNT/A). These HuMAbs recognized non-overlapping epitopes. Furthermore, these HuMAbs showed neutralization activity against BoNT/A individually and three combination of HuMAbs showed a synergistic neutralization effect. These data demonstrate that these HuMAbs against BoNT/B and BoNT/A are promising in terms of a foundation for new human therapeutics for botulism.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では、当研究室において開発したB型ボツリヌス毒素を中和するヒト型抗体2種の作用機序を明らかにした。本結果より、少ない抗体数で効率よく毒素を中和することのできる機構の一端が明らかとなり、今後新しい抗体を開発する際の重要な知見となった。さらにA型ボツリヌス毒素を認識するヒト型抗体3種の結合および中和活性を解析し、最も高い中和活性を示す組合せを決定した。本研究成果によりA型B型毒素に対する抗体セット候補が得られた。今後はヒトに中毒を起こすE型F型についても本研究で得られた知見を参考に抗体を開発し、ウマ抗毒素に替わる安全で生産効率の優れたヒト型抗ボツリヌス毒素抗体セットの開発に繋げたい。

Report

(4 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (13 results)

All 2024 2023 2022 2021

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 3 results) Presentation (8 results)

  • [Journal Article] Botulinum neurotoxin X lacks potency in mice and in human neurons2024

    • Author(s)
      Gregg BM, Matsumura T, Wentz TG, Tepp WH, Bradshaw M, Stenmark P, Johnson EA, Fujinaga Y, Pellett S.
    • Journal Title

      mBio

      Volume: 15 Issue: 3

    • DOI

      10.1128/mbio.03106-23

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Molecular engineering of a minimal E-cadherin inhibitor protein derived from Clostridium botulinum hemagglutinin2023

    • Author(s)
      Amatsu Sho、Matsumura Takuhiro、Zuka Masahiko、Fujinaga Yukako
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 299 Issue: 3 Pages: 102944-102944

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2023.102944

    • Related Report
      2023 Annual Research Report 2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Adult-onset botulism in a Japanese woman with prolonged spore excretion2023

    • Author(s)
      Kihara K, Kajiyama Y, Kimura Y, Okazaki S, Esa N, Nobe R, Shimizu K, Ohno K, Motooka D, Matsumura T, Shimazu T, Nakamura S, Fujinaga Y, Mochizuki H.
    • Journal Title

      J Infect Chemother

      Volume: 29 Issue: 12 Pages: 1172-1176

    • DOI

      10.1016/j.jiac.2023.08.009

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Rare toxin A-negative and toxin B-positive strain of Clostridioides difficile from Japan lacking a complete tcdA gene.2022

    • Author(s)
      Takemori-Sakai Y, Satou K, Senda Y, Nakamura Y, Otani H, Maekawa A, Oe H, Oshima M, Yoneda-Nakagawa S, Miyagawa T, Sato K, Ogura H, Mori M, Wada T, Sakai Y, Yutani M, Matsumura T, Fujinaga Y, Gabata T, Wada T, Iwata Y.
    • Journal Title

      J Infect Chemother.

      Volume: 28 Issue: 5 Pages: 651-656

    • DOI

      10.1016/j.jiac.2022.01.015

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Effects of antibiotics on the viability of and toxin production by Clostridium botulinum.2021

    • Author(s)
      Yutani M., Matsumura T., Fujinaga Y.
    • Journal Title

      Microbiol Immunol.

      Volume: 65 Issue: 10 Pages: 432-437

    • DOI

      10.1111/1348-0421.12928

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 抗A型ボツリヌス神経毒素ヒト型モノクローナル抗体の解析2023

    • Author(s)
      山口アキ、松村拓大、小林伸英、阿松 翔、藤永由佳子
    • Organizer
      第69回トキシンシンポジウム
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] A 型ボツリヌス神経毒素に対するヒト型モノクローナル抗体の開発・解析2023

    • Author(s)
      山口アキ、松村拓大、小林伸英、阿松 翔、藤永由佳子
    • Organizer
      第96回日本細菌学会総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Endogenous production and neurotoxicity of novel botulinum neurotoxin (BoNT/X) in a clinical isolate2023

    • Author(s)
      松村拓大、阿松 翔、小林伸英、藤永由佳子
    • Organizer
      第96回日本細菌学会総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] A 型ボツリヌス神経毒素に対する治療用ヒト型モノクローナル抗体の開発2022

    • Author(s)
      山口アキ、松村拓大、藤永由佳子
    • Organizer
      第59回日本細菌学会中部支部総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] ボツリヌス毒素複合体と腸管ムチンとの相互作用解析2022

    • Author(s)
      阿松 翔、松村 拓大、森本 ちよの、北村 真悠、藤永 由佳子
    • Organizer
      第95回日本細菌学会総会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] ボツリヌス菌および関連するクロストリジウム属細菌が産生するメンブレンベシクルに対する炎症応答の解析2022

    • Author(s)
      小林 伸英、安部 公博、赤木 佐千代、阿松 翔、松村 拓大、野村 暢彦、尾花 望、藤永 由佳子
    • Organizer
      第95回日本細菌学会総会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] ボツリヌス菌のin vivo局在解析に向けた遺伝子改変技術の確立2022

    • Author(s)
      齋藤 和輝、阿松 翔、松村 拓大、油谷 雅広、藤永 由佳子
    • Organizer
      第95回日本細菌学会総会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] Clostridium botulinumが引き起こすボツリヌス症の発症機序解明および治療法開発に向けた解析2021

    • Author(s)
      松村 拓大
    • Organizer
      第 70 回日本感染症学会東日本地方学術集会、第 68 回日本化学療法学会東日本支部総会 合同大会
    • Related Report
      2021 Research-status Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2025-01-30  

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