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天然型CpG DNAを取り入れたBCG免疫を賦活する経鼻結核ワクチンの開発基盤

Research Project

Project/Area Number 21K07035
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 49050:Bacteriology-related
Research InstitutionNational Institute of Infectious Diseases

Principal Investigator

前山 順一  国立感染症研究所, 次世代生物学的製剤研究センター, 主任研究官 (40199641)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 井坂 雅徳  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (40336673)
佐々木 永太  国立感染症研究所, 治療薬・ワクチン開発研究センター, 主任研究官 (40762216)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywordsアジュバント / ワクチン / CpG-ODN / 粘膜免疫 / インターフェロンアルファ / 結核 / 遅延型過敏反応 / BCG / 結核ワクチン / CpG / 経鼻投与
Outline of Research at the Start

乳幼児期に接種したBCGに対する免疫は成人期に減弱する。研究代表者らは、BCG免疫を再賦活するワクチン開発に取り組み、弱いBCG免疫を付与したモルモットやサルに天然型CpG DNA「G9.1」と結核菌タンパク質MDP1の組み合わせ(特許第590619号)を皮内投与すると、結核菌感染に対する抵抗性が増強することを明らかにした。本研究ではその実用化を見据え、経鼻投与効果をマウスにおいて検証し、肺での効果が高い成人結核予防ワクチンの科学的開発基盤を確立する。このため、G9.1のマウス用サロゲートを開発し、MDP1との経鼻投与により誘導される免疫反応と結核菌感染抵抗性を調べる。

Outline of Annual Research Achievements

ヒト型のCpG配列を含むオリゴDNA(CpG-ODN)、G9.1のマウスサロゲートmG9.1等10種のCpG-ODNについて、これまでインターフェロンα(IFNα)産生で検討し、2種類の配列がG9.1より大量のIFNαを産生することが分かった。それらについて、結核の防御免疫に関連していると言われているIFNγ産生について骨髄細胞を用いて検討したところ、大量の産生が認められた。また、サイトカインの産生を指標にいくつかのタンパク質や一部のアミノ酸がCpG-ODNの作用の安定性、持続性に効果があることが分かった。さらに抗原としてMycobacterium DNA binding protein 1の組換えタンパク質を用いて同時経鼻投与を行い、血清中の特異的抗体をELISA法で再度検討した。その結果、細胞性免疫との関連を示すといわれるサブクラスIgG2cについても増強効果が認められた。そこで細胞性免疫増強の検証として、遅延型過敏反応(DTH)ヘの影響を検討することとした。モルモットはDTHの観察が容易であるため、まず今回用いることとし低用量のBCGを皮内接種後に2週間間隔3回それぞれのCpG-ODNを単独で皮内投与したところ、明確なDTHの増強は認められなかった。体内への吸収は注射によるものが確実と考えて立案したが、粘膜アジュバントであるコレラ毒素Bサブユニットを同様にブースターとして単独経鼻投与したとき、精製ツベルクリンに対するDTHを増強することが観察されたので、アジュバント物質単独投与の可否およびその投与経路の検討が必要であると考えられた。
見出された2種のCpG-ODNについて、骨髄および肺組織における標的細胞の解析が必要であり、また実際にワクチン候補とするためには結核菌に対する防御効果の検証が必要となるので、その準備を進めている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

ヒト型CpG-ODNであるG9.1のマウスサロゲートmG9.1新規配列のマウス骨髄細胞からのIFNα産生から見て選別し、in vivo反応であるマウスを用いた抗体産生については進んだ一方、多くの実験の結果が予想と異なり、条件検討に時間を取られたうえ、作用機作解析のための新規に準備された機器の習熟、結核菌感染防御実験のBSL3動物実験申請、およびヒト末梢血単核細胞への作用の解析が遅れているため。

Strategy for Future Research Activity

mG9.1新規配列は、マウスでの感染防御実験に用いることに有用であると考えられるが、ヒト細胞での活性も高ければ、ヒトへ応用出来る可能性が高い。ヒト型としての検討を図ることも必要であると考えられるため、その手始めとして、サイトカイン産生や標的細胞の解析等でヒト末梢血単核細胞への作用の解析を進め明らかにする。一方、抗体産生・細胞性免疫増強作用、および感染防御能など計画しているin vivo反応解析のための動物実験を早急に進める必要がある。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2023 2022 2021

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (1 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Effect of cigarette smoke on mucosal vaccine response with activation of plasmacytoid dendritic cells: The outcomes of in vivo and in vitro experiments2023

    • Author(s)
      Suzuki Fumiko、Maeyama Jun-ichi、Kubota Ayumi、Nishimune Atsushi、Horiguchi Satomi、Takii Takemasa、Urasaki Yoshimasa、Shimada Ichiro、Iho Sumiko
    • Journal Title

      Vaccine

      Volume: 41 Issue: 8 Pages: 1447-1456

    • DOI

      10.1016/j.vaccine.2023.01.019

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Streptococcus pyogenes TrxSR Two-Component System Regulates Biofilm Production in Acidic Environments2021

    • Author(s)
      Isaka Masanori、Okamoto Akira、Miura Yutaka、Tatsuno Ichiro、Maeyama Jun-ichi、Hasegawa Tadao
    • Journal Title

      Infection and Immunity

      Volume: 89 Issue: 11

    • DOI

      10.1128/iai.00360-21

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 形質細胞様樹状細胞活性化アジュバントを取り入れた粘膜ワクチンの反応性に及ぼす喫煙の影響2022

    • Author(s)
      前山 順一、鈴木 史子、久保田 あゆみ、西宗 敦史、堀口 里美、瀧井 猛将、浦崎 芳正、伊保 澄子
    • Organizer
      日本ワクチン学会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Book] BCG 2nd Edition TB vaccine2022

    • Author(s)
      Takemasa Takii、Jun-ichi Maeyama、Saburo Yamamoto
    • Total Pages
      277
    • Publisher
      結核予防会
    • ISBN
      9784874513224
    • Related Report
      2022 Research-status Report

URL: 

Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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