| Project/Area Number |
21K07051
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49060:Virology-related
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
伊藤 昌彦 浜松医科大学, 医学部, 助教 (50385423)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | B型肝炎ウイルス / 潜伏感染 / 再活性化 / HBV cccDNA / SET / HBVcccDNA / HBV再活性化 |
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| Outline of Research at the Start |
HBVが肝細胞に感染すると核内でcccDNAが形成され、ウイルスRNAの発現やcccDNAレベルが亢進する。時間経過に伴いその発現レベルは低下し、潜伏感染状態へと移行する。このような潜伏感染状態の維持および再活性化に関するメカニズムについて、現在までまったく分かっていない。そこで本研究は、cccDNAの形成維持制御機構を明らかにすることで、HBV再活性化のメカニズムを解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性B型肝炎感染において、HBVウイルスゲノムは安定的なエピソーマルDNA(cccDNA)として肝細胞の核内に潜伏している。この潜伏維持状態は終生つづき、免疫抑制剤・抗がん剤などをきっかけとして、オカルトHBV感染やde novo急性B型肝炎などの再活性化を引き起こす。感染直後はcccDNAやpgRNAなどの発現レベルは高いが、時間経過に伴いその発現レベルは次第に低下し、潜伏感染状態へと移行する。このような潜伏感染状態の維持や再活性化に関するメカニズムについて、現在までまったく分かっていない。
これまでに、cccDNAと宿主タンパク質をクロスリンク、ショ糖密度勾配により分画することで、cccDNA 結合タンパク質としてSETを同定した。SETのノックダウン、ノックアウト細胞ではpgRNAレベルやcccDNA複製を亢進することから、SETがHBV複製を抑制していることを明らかにした。また抗腫瘍薬ダサチニブ、ボスチニブ、メトトレキサートおよび副腎皮質ステロイド薬デキサメタゾンなどの添加培養によって、SET遺伝子のプロモーター活性およびmRNAの発現が低下することを明らかにした。またIP-MSおよびAirIDシステムによりH2AXがSETと相互作用することを示した。本年度は、dslDNAからcccDNA形成が起こるかを検証し、SET遺伝子のプロモーターの転写調節領域および転写調節機構を明らかにした。
本研究による成果は、cccDNAの形成・維持、活性化の分子機構を解明するだけでなく、ウイルス再活性化という治療に重要な問題を克服するための礎となる。
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Report
(3 results)
Research Products
(16 results)
