| Project/Area Number |
21K07062
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 49070:Immunology-related
|
|---|
| Research Institution | National Institute for Physiological Sciences |
|---|
Principal Investigator |
長谷部 理絵 (山崎 理絵 / 長谷部理絵) 生理学研究所, 生体機能調節研究領域, 特任准教授 (70431335)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
|
|---|
| Keywords | 左右対称性（遠隔）炎症 / 神経-免疫連関 / ゲートウェイ反射 / 関節炎 / 関節リウマチ / IL-6アンプ / 神経回路 / 左右対称性炎症 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
関節リウマチなどの炎症性疾患では左右対称性の病変が起こる。その原因の一つとして神経回路の関連が示唆されているが、左右対称性炎症を誘導する神経回路や炎症に関連する分子機構についてはほとんど解明が進んでいない。申請者らは、左右対称性関節炎モデルマウスにおいて、ATPを介した感覚神経回路の活性化が左右対称性炎症を誘導することを明らかにした。本研究では同神経回路の特異マーカーを同定し、その機能を明らかにすることにより、左右対称性炎症の病態発生の分子機構を解明する。また、関節局所における感覚神経回路の活性化を制御することにより、左右対称性炎症性疾患の治療法開発へとつなげる。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
離れた部位に多発性左右対称性に生じる炎症は、関節リウマチなどの炎症性疾患で起こる現象である。私たちは、サイトカイン誘導性とコラーゲン誘導性の２つの関節炎モデルを用いて、ATPによる感覚神経と脊髄介在神経のクロストークにより、遠隔炎症が生じる分子機構を明らかにし、「遠隔炎症ゲートウェイ反射」として報告した。遠隔炎症ゲートウェイ反射では、局所の関節炎に付随して産生されるATPが感覚神経を活性化し、第5腰髄後根神経節 (L5DRG)を介して、L5脊髄神経細胞を活性化し、L５脊髄から下部胸髄に分布するプロエンケファリン (PENK)+介在神経ネットワークを介して反対側の感覚神経を活性化する。感覚神経神経終末から放出されるATPが反対側関節滑膜の血管内皮細胞および滑膜線維芽細胞に作用し、非免疫細胞の炎症誘導機構であるIL-6アンプを活性化することにより、炎症が誘導される。当初、介在神経のマーカーとして同定したPENKは脊髄の広範囲に発現しているため、シングルセルRNAseq解析を行い、より特異的な機能マーカー候補分子として遺伝子X、Yを抽出した。リコンビナントアデノ随伴ウイルスまたは遺伝改変マウスを用いて、L5脊髄において、Penkまたは遺伝子Xプロモーター制御下で興奮性変異型ムスカリン受容体を発現させ、リガンド投与により標的神経細胞を活性化させると、DRG神経細胞の活性化、ATP合成酵素の発現増加、NF-kBの過剰活性化誘導機構であるIL-6アンプの活性化、MHC classII＋細胞の増生が認められ、遠隔炎症G反射が再現された。
|
