自己免疫疾患の再発に必須の中枢神経系モノサイトの長期生存能獲得分子機構の解明
Project/Area Number |
21K07075
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 49070:Immunology-related
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Research Institution | Hokkaido University |
Principal Investigator |
北條 慎太郎 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 准教授 (90585556)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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Keywords | 多発性硬化症 / 実験的自己免疫性脳脊髄炎 / モノサイト / T細胞 / 中枢神経 / サイトカイン / サイトカイン受容体 / EAE |
Outline of Research at the Start |
MSに罹患した90%以上の患者は再発と寛解を繰り返しその病態と痛みは相関することが示唆されてきたが、その分子機序は不明であった。我々は以前に、EAE病態寛解期での痛み刺激が感覚神経から交感神経への興奮伝達を介してCNSモノサイトを活性化し、疾患の再発に寄与することを報告した。CNSモノサイトはEAE初発時に末梢よりCNSへと移行して長期定着する。本研究では、CNSモノサイトを細胞標的とした創薬を念頭に、当該細胞の長寿命獲得機構を分子レベルで解明し、疾患再発の新しい予防戦略を提示する。
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Outline of Annual Research Achievements |
これまで、多発性硬化症モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎(experimental autoimmune encephalomyelitis: EAE)を用いた研究により、髄鞘抗原に反応する末梢T細胞が活性化した後に、中枢神経系(CNS)へと侵入することで、病態が形成されることが明らかとなっている。EAEマウスでは、CNS由来の蛋白質抗原やペプチドを免疫し、血液中に多量の自己反応性T細胞を増加させることで、末梢の免疫細胞がCNS領域へと侵入し、主に第5腰髄で局所的な炎症が引き起こされる。その結果、尾の麻痺から始まる上行性の麻痺を呈する。我々は以前に、EAEマウスにおいて末梢免疫細胞が血液脳関門を突破するための足場形成に、重力による神経刺激およびその刺激により産生されるノルアドレナリンが必要不可欠であることを実験的に証明した。さらに、EAEマウスは通常3週間程度で麻痺症状が寛解するが、感覚神経結紮などの痛み刺激によって、麻痺症状が再燃する機序も発見した。この機序について詳細に検討を行った結果、痛み刺激は一度脳の前帯状皮質で感知された後、下行性に第5腰髄の血管内皮細胞周囲にて交感神経を活性化し、EAE初発時から第5腰髄に残存していた免疫細胞を再活性化することで病態を再燃させることがわかった。実際に、血液内皮細胞に入力する交感神経刺激の遮断は、症状の再燃を抑制した。また、症状再燃に関与する中心的な免疫細胞は、MHCⅡを高発現するモノサイトであり、痛み刺激によりモノサイトとT細胞の抗原提示を介して症状が再燃することや、症状の寛解後も長期にわたってCNSにモノサイトが生存できることが明らかとなった。本研究では、CNSモノサイトの長期生存機構を分子レベルで解明し、症状再燃の抑制を介した多発性硬化症の根治的な治療法開発提示することを目的とする。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
髄鞘抗原特異的なT細胞を移入した後、疾患発症後の寛解期にあるマウスより第5腰髄の脊髄や脳関髄液を採取し、当該部位に含まれる免疫細胞をフローサイトメトリー解析したところ、CNSモノサイトにおいて高発現するサイトカイン受容体Xの同定に成功した。また、この受容体はミクログリアにおける発現レベルより有意に高く、当該サイトカインの髄腔内投与により、CNSモノサイトで抗アポトーシス因子の発現が亢進することがわかった。さらに、受容体Xに対する中和抗体の髄腔内注射により当該受容体のシグナル伝達をブロックしたところ、CNSモノサイトは有意に減少し、これに伴って疼痛刺激依存的なEAEの再発が抑制された。本実験結果は現在、論文にまとめて投稿中である。
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Strategy for Future Research Activity |
EAE寛解期のマウスより脊髄を採取し、残存している全細胞より核ソーティングを行い、シングル核RNAseqを行う。
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Report
(2 results)
Research Products
(18 results)
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[Journal Article] Dupuytren's contracture-associated SNPs increase SFRP4 expression in nonimmune cells including fibroblasts to enhance inflammation development2023
Author(s)
Kida H, Jiang JJ, Matsui Y, Takahashi I, Hasebe R, Kawamura D, Endo T, Shibayama H, Kondoh M, Nishio Y, Nishida K, Matsuno Y, Oikawa T, Kubota S, Hojyo S, Iwasaki N, Hashimoto S, Tanaka Y, Murakami M.
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Journal Title
Int Immunol.
Volume: dxad004
Issue: 7
Pages: 303-312
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Zoobiquity experiments show the importance of the local MMP9-plasminogen axis in inflammatory bowel diseases in both dogs and patients.2023
Author(s)
Takeshi Yamasaki, Noriyuki Nagata, Toru Atsumi, Rie Hasebe, Yuki Tanaka, Izuru Ohki, Shimpei Kubota, Yuta Shinohara, Yong Bin Teoh, Nozomu Yokoyama, Noboru Sasaki, Kensuke Nakamura, Hiroshi Ohta, Takehiko Katsurada, Yoshihiro Matsuno, Shintaro Hojyo, Shigeru Hashimoto, Mitsuyoshi Takiguchi, Masaaki Murakami.
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Journal Title
International immunology
Volume: -
Issue: 7
Pages: 313-326
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Sjogren's syndrome-associated SNPs increase GTF2I expression in salivary gland cells to enhance inflammation development.2021
Author(s)
Shimoyama S, Nakagawa I, Jiang JJ, Matsumoto I, Chiorini JA, Hasegawa Y, Ohara O, Hasebe R, Ota M, Uchida M, Kamimura D, Hojyo S, Tanaka Y, Atsumi T, Murakami M.
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Journal Title
Int Immunol.
Volume: 33
Issue: 8
Pages: 423-434
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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