| Project/Area Number |
21K07076
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49070:Immunology-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | LAG-3 / 抑制性免疫補助受容体 / 免疫チェックポイント / リガンド / 自己免疫 / がん免疫 / 免疫チェックポイント分子 |
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| Outline of Research at the Start |
抑制性免疫補助受容体LAG-3はPD-1とCTLA-4に次ぐ免疫チェックポイント分子として期待され、すでにLAG-3を標的とした薬剤の治験が進められている。一方で、現在までに複数の分子がLAG-3のリガンドとして報告されているが、実際にどれが正しいリガンドであるのか、また各分子がどのようにLAG-3による免疫抑制機能に寄与しているのか全くわかっていない。本研究では、独自に樹立した実験系、研究材料を駆使することで、各リガンドの機能的独立性・代償性・協調性を分子、細胞、個体レベルで包括的に解析し、LAG-3による抑制機能の作動原理およびその制御機構の解明を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
Lymphocyte-activation gene 3 (LAG-3), a potent inhibitory co-receptor, attracts much attention as a promising target of immuno-therapies. However, its functional ligand remains elusive, as several distinct ligands have been identified. Here, we investigated the relative contribution of potential ligands to LAG-3 activity. We found that binding of LAG-3 to stable peptide-MHC class II complex (pMHCII) induced T cell suppression in vitro. Consistently, LAG-3-mediated suppression of fulminant type 1 diabetes and anti-cancer immunity in mice required its engagement with stable pMHCII. These results indicate that stable pMHCII serves as the functional ligand of LAG-3 to trigger its immuno-inhibitory function.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
すでに使用が開始されているものに加え、がん患者を対象として複数のLAG-3阻害抗体の臨床試験が進行中であるにも関わらず、リガンド分子との結合に対する阻害活性が正確に評価されているとは言えない状況にあった。本研究成果は、LAG-3と安定なpMHCIIとの結合阻害活性が重要な指標であることの科学的根拠となるものであり、安全性と治療効果の高いLAG-3標的薬の開発に貢献すると期待される。
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