| Project/Area Number |
21K07076
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49070:Immunology-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
丸橋 拓海 東京大学, 定量生命科学研究所, 助教 (60743961)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | LAG-3 / 免疫チェックポイント分子 / リガンド / 自己免疫 / がん免疫 / 抑制性免疫補助受容体 |
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| Outline of Research at the Start |
抑制性免疫補助受容体LAG-3はPD-1とCTLA-4に次ぐ免疫チェックポイント分子として期待され、すでにLAG-3を標的とした薬剤の治験が進められている。一方で、現在までに複数の分子がLAG-3のリガンドとして報告されているが、実際にどれが正しいリガンドであるのか、また各分子がどのようにLAG-3による免疫抑制機能に寄与しているのか全くわかっていない。本研究では、独自に樹立した実験系、研究材料を駆使することで、各リガンドの機能的独立性・代償性・協調性を分子、細胞、個体レベルで包括的に解析し、LAG-3による抑制機能の作動原理およびその制御機構の解明を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
抑制性免疫補助受容体LAG-3は、がん免疫療法においてPD-1とCTLA-4に次ぐ有望な薬剤標的として期待されてきた。最近、LAG-3とPD-1に対する阻害抗体の併用療法が悪性黒色腫の治療に有効であることが臨床試験で確認され、FDAにより承認されたことから、注目度がさらに高まっている。しかし、真に機能的なリガンドの同定、それらリガンドによるLAG-3の抑制機能制御機構についての理解が遅れており、非常に大きな問題を抱えている状況にあることから、本研究ではその解明を目的とした。
本研究では主に、LAG-3のリガンド候補分子である、安定な構造を持つペプチド-MHC class II複合体（pMHCII）およびFGL1に焦点を当て、解析を行った。LAG-3と各分子との結合について詳細な検証を行ったところ、pMHCIIおよびFGL1が共にLAG-3に強く結合すること、しかしその結合は互いに競合しないことが明らかになった。次に、各分子の機能を個別に解析するために、いずれか一方にしか結合しないLAG-3変異体のスクリーニングを行い、pMHCIIとの結合を欠く（FGL1にのみ結合する）変異体とFGL1との結合を欠く（pMHCIIにのみ結合する）変異体を得ることに成功した。これらの変異体を利用し、各リガンド分子との相互作用がLAG-3による免疫抑制機能にどのように寄与しているのか、T細胞株培養系およびアミノ酸変異ノックインマウスを用いて検討した。その結果、LAG-3がその機能を発揮し、T細胞の活性化、自己免疫応答、がん免疫応答を抑制するためにはpMHCIIとの結合が必要不可欠であること、一方で、LAG-3はFGL1との結合のみでは機能を発揮できないこと、pMHCIIとの結合によって発揮されるLAG-3の抑制機能にFGL1との結合は不要であることが明らかとなった。
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Report
(3 results)
Research Products
(13 results)
