T細胞の老化が生体におよぼす影響とその分子機構の解明
Project/Area Number |
21K07087
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 49070:Immunology-related
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Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
Principal Investigator |
今西 貴之 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 上級研究員 (10513442)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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Keywords | T細胞 / 老化 / SASP / インフラメージング / 炎症 / 加齢性疾患 / mTOR |
Outline of Research at the Start |
獲得免疫を担うT細胞は病原体や腫瘍細胞に対する生体防御反応において中心的な役割を果たすが、加齢による機能低下が顕著で、T細胞が老化すると生体防御機能の低下だけでなく、炎症性サイトカインやケモカインの産生増大を特徴とする細胞老化関連分泌形質(SASP)を獲得し、慢性炎症の病態を誘導すると考えられている。 そのため本研究では加齢に伴いT細胞がSASPに形質転換するメカニズムおよびT細胞の老化がどのように全身性の炎症疾患を誘導するかを自然免疫シグナルに焦点を当てながら、分子レベルで明らかにする
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Outline of Annual Research Achievements |
老化した細胞は老化を強化・伝播させることが知られているため、RIPK1-tKOマウスの組織環境がT細胞の老化に及ぼす影響を検討した。野生型のCD4T細胞をRIPK1-tKOマウスに移入すると、エフェクター/メモリー表現型T細胞の比率や老化関連遺伝子の発現、サイトカイン産生が増加したのに対し、RIPK1欠損CD4T細胞を野生型マウスに移入すると、エフェクター/メモリー表現型T細胞の比率や老化関連遺伝子の発現、サイトカイン産生が正常に戻ることが明らかになった。また、老化T細胞を野生型のマウスに移入すると、エフェクター/メモリー表現型T細胞の比率や老化関連遺伝子の発現、サイトカイン産生が正常に戻ることが明らかになった。これらのことから、T細胞の老化の誘導及び制御に、組織環境由来のシグナルが重要な役割を果たすことが示唆された。 さらにRIPK1欠損CD4T細胞と野生型のCD4T細胞をin vitroで抗CD3/CD28抗体で刺激し、共培養したところRIPK1欠損CD4T細胞のAkt、mTORC1、ERK、caspase-3/7の活性化と老化関連遺伝子の発現が低下することが明らかになった。これらの結果から、T細胞の老化を誘導する環境シグナルがT細胞由来である可能性が示唆された。 また、RIPK1欠損CD4T細胞及び老化CD4T細胞でcaspase-3/7の活性化が増強していることが明らかになった。さらにエフェクター/メモリー表現型T細胞でRIPK3の発現が増強していることが明らかになった。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
RIPK1欠損CD4T細胞及び野生型のCD4T細胞の老化の誘導制御に環境シグナルが重要な役割を果たしていることを明らかにすることができた。当初の研究計画通りに研究成果を得て、国際誌に発表することができた。
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Strategy for Future Research Activity |
RIPK1を欠損するとcaspase-8とRIPK3を介したAkt、mTORC1、ERK、caspase-3/7の基底活性が増強するが、caspase-8とRIPK3の上流の分子は明らかでない。そのため、RIPK1欠損T細胞及び老化T細胞においてcaspase-8とRIPK3を活性化する上流の分子を明らかにする。 環境シグナルがT細胞の老化の誘導に重要な役割を果たすことを示したが、その分子機構は未解明のままである。そのため、T細胞の老化を誘導する環境シグナルを明らかにする。
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Report
(2 results)
Research Products
(4 results)