Development of MS therapy targeting Nqo1
| Project/Area Number |
21K07088
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 49070:Immunology-related
|
|---|
| Research Institution | National Center for Global Health and Medicine |
|---|
Principal Investigator |
木村 彰宏 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 室長 (20533318)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
|
|---|
| Keywords | NQO1 / Th17 / 多発性硬化症 / 活性酸素 / 酸化ストレス / IL-10 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
本申請者らは多発性硬化症に大きく関与しているIL-17産生性ヘルパーT細胞(Th17細胞)において抗酸化酵素NAD(P)H quinone dehydrogenase 1(Nqo1) が特異的に誘導され、Nqo1欠損マウスでは多発性硬化症が誘導されないことを世界に先駆けて発見した。本研究ではNqo1によるTh17細胞の分化メカニズムを解明するとともに、Nqo1と多発性硬化症の関係性を明らかにしていく。さらに、Nqo1活性を阻害する低分子化合物による多発性硬化症に対する新規治療方法の開発を目指す。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
本申請者らはこれまでに抗酸化酵素NQO1がTh17細胞において特異的に誘導されていることを発見していた。NQO1/IL-10二重欠損Th17細胞ではNQO1欠損Th17細胞で見られたIL-17産生の減弱がキャンセルされていた。このことからNQO1はTh17細胞においてIL-10の産生を抑制することで、IL-17産生を促進させていることが判明した。さらに、NQO1欠損マウスではコントロールマウスに対してEAEが顕著に抑制されていたが、NQO1/IL-10二重欠損マウスではこの抑制がキャンセルされEAEの症状が悪化した。さらにEAEを誘導した際、NQO1欠損マウスでは血中IL-17量は低値を示したが、NQO1/IL-10二重欠損マウスでは血中IL-17量は高くなっていた。この結果からin vivoにおいてもNQO1欠損におけるIL-10産生の亢進がIL-17産生を抑制し、EAEを抑制していることが示唆された。
T細胞におけるIL-10産生にはc-Mafが関与しているという報告があることから、NQO1欠損Th17細胞におけるIL-10産生の亢進がc-Mafに依存しているかを検討した。その結果、コントロールに比べNQO1欠損Th17細胞においてc-Mafの発現が高くなっていることが明らかになった。また、NQO1/c-Maf二重欠損Th17細胞ではNQO1欠損Th17細胞にみられたIL-10産生の亢進がキャンセルされたことから、c-MafがNQO1欠損Th17におけるIL-10産生を促進させていることが明らかとなった。c-Mafは大Maf転写因子群の一つであるが、Th17細胞における小Maf転写因子群の関与も調べた結果、小Maf転写因子群はTh17細胞におけるIL-17およびIL-10産生には関与していないことが判明した。
|
Report
(3 results)
Research Products
(3 results)
-
[Journal Article] Extracellular aaRSs drive autoimmune and inflammatory responses in rheumatoid arthritis via the release of cytokines and PAD42023
Author(s)
Kimura A, Takagi T, Thamamongood T, Sakamoto S, Ito T, Seki I, Okamoto M, Aono H, Serada S, Naka T, Imataka H, Miyake K, Ueda T, Miyanokoshi M, Wakasugi K, Iwamoto N, Ohmagari N, Iguchi T, Nitta T, Takayanagi H, Yamashita H, Kaneko H, Tsuchiya H, Fujio K, Handa H, Suzuki H.
-
Journal Title
Annals of the Rheumatic Diseases
Volume: 82
Issue: 9
Pages: 1153-1161
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
