• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to previous page

Analysis of mechanisms of the hypoxic responses by BET proteins

Research Project

Project/Area Number 21K07093
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 50010:Tumor biology-related
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

村松 智輝  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (90732553)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2022-03-31
Project Status Discontinued (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
KeywordsBET阻害剤 / 血管新生 / VEGFA / がん転移 / BETタンパク質 / 低酸素 / がん治療
Outline of Research at the Start

本研究では、BETタンパク質による低酸素応答機構を解明するとともにがん悪性化に寄与する低酸素応答遺伝子の機能を明らかにする。さらに、BET阻害剤 (BETi)、血管新生阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤 (ICB)の3剤併用が新規がん治療戦略になり得るかを検討する。BETタンパク質の低酸素応答制御の解明は、低酸素生物学に新規知見をもたらすだけでなく、BETiを用いた新規がん治療法開発に資するものと考えている。また、3剤併用の有効性が認められた際には、がん治療の新たな選択肢としての可能性を提示することができる。

Outline of Annual Research Achievements

BRD4を代表とするBETタンパク質 (BRD2, 3, 4, T)は、エピジェネティックリーダーとして細胞内の転写調節を担っており、がん治療標的として期待されている。申請者は、がん細胞の低酸素応答メカニズムを解明するため、VEGFA発現を指標とした化合物スクリーニングから低酸素応答遺伝子の発現を抑制するBET阻害剤 (BETi)を同定してきた。しかし、BETタンパク質による低酸素応答制御は、報告が限られており不明な点が多い。
本年度の研究において、BETiの処理および低酸素下における遺伝子の発現変化を射発言アレイによって解析した。その結果、血管新生および低酸素に関連する遺伝子の発現変化が優位に抽出されてきた。それら抽出した遺伝子が、BETiの主な標的の一つであるBRD4によって発現調節を受けているのかをChIP-PCRで検討した。その結果、VEGFAをはじめとする血管新生促進遺伝子であるCXCR4やANGPTL4などの発現調節にもかかわっていることが示された。
さらに、BETiはがん細胞の増殖を抑制する働きを持っていることから、増殖に関わる遺伝子も発現アレイの結果から探索した。その結果、BRD4の制御を受け、細胞増殖に関与するINHBA遺伝子を同定した。INHBAは、ホモダイマーを形成することによりActivin Aとして機能し、TGF-b経路の制御を担っている。INHBAのsiRNAによる発現抑制では、細胞増殖を抑制することを明らかにし、TCGAのHead and neck cancer臨床検体を用いた解析では、INHBAの発現が高い検体では予後が不良であることが示された。以上のことから、BETiによる血管新生・細胞増殖メカニズムの一端を明らかにすることができた。

Report

(1 results)
  • 2021 Annual Research Report
  • Research Products

    (1 results)

All 2021

All Presentation (1 results)

  • [Presentation] Exploring the transcriptional inhibitors of VEGFA with chemical compound libraries2021

    • Author(s)
      Tomoki Muramatsu, Johji Inazawa
    • Organizer
      第80回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report

URL: 

Published: 2021-04-28   Modified: 2022-12-28  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi