| Project/Area Number |
21K07111
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Miyagi Prefectural Hospital Organization Miyagi Cancer Center |
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Principal Investigator |
安田 純 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), 研究所全般, 所長 (00281684)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 信 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), 発がん制御研究部, 研究員 (10724619)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 肺がん / 遺伝性腫瘍 / エキソーム解析 / がん素因遺伝子 / 肺癌 / 前向きゲノムコホート |
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| Outline of Research at the Start |
肺癌の発がんにおいては喫煙などの環境因子の影響が大きい。しかしながら、親子、ないしはきょうだいで肺癌を発症している例が多数存在する。家族性の肺癌の素因遺伝子の単離はこれまで報告がなく、臨床的にも非常に重要である。近親発症を認める40人のがん部、非がん部のエキソーム解析を実施し、生命情報科学的解析で肺癌の発症確率を上昇させるような遺伝子変異候補を絞り込む。候補遺伝子について、肺がん発症の集積の有無を東北大学東北メディカル・メガバンク機構の前向けゲノムコホートのデータ分析によって、最終的に肺がんのがん抑制遺伝子の同定を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
非小細胞肺癌の発生には環境・行動因子の他、遺伝的要因も寄与するとされる。家族発症肺癌症例の全エクソーム解析(WES)を行った報告は世界的にも少ない。宮城県立がんセンター呼吸器外科において家族で肺癌を発症し手術を受けた患者23人の臨床情報と病理標本を収集し、生殖細胞系列と体細胞系列の両方のWESを行った。体細胞系列ではEGFRとTP53遺伝子など頻出の変異が検出された一方、生殖細胞系列ではMiller症候群の原因遺伝子であるDHODH遺伝子の病的変異p.A347Tが同一家系内で共有されていた。本知見は論文としてまとめることができたが、その後他病院での手術症例の検体収集に努めている。また並行して院内で類似症例の探索のためにがん遺伝子パネル検査を受検した肺癌患者などで同遺伝子の変異の有無を探索することを検討したが、保険収載されているがん遺伝子パネル検査ではDHODH遺伝子は解析対象とはなっておらず、類似症例の探索には時間がかかっている。一方で、C-bioportalなどのデータベース検索では論文にも記載した通り、肺癌の一部症例でDHODHの欠失が検出されており、さらに癌ドライバー遺伝子との相互作用ないしは相互排他性についてさらに検討したところ、KRAS遺伝子とのco-occurrenceが統計学的に有意に観察されることを見出した。KRAS遺伝子の変異は肺癌患者では喫煙との関連が指摘されており、DHODH遺伝子変異による肺癌発症における喫煙の関連を今後検討する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
その後他病院での手術症例の検体収集に努めている。倫理申請などの手続きも変更が必要である。
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| Strategy for Future Research Activity |
今回の研究で、宮城県南部というある程度限定的な領域と想定していたが、想定以上にゲノム配列の多様性が観察されたことから、同様の探索を続ける意義は大きくないと想定される。一方でこれまで指摘されたことのないピリミジン代謝に関連する遺伝子多型が肺癌発症などに関与する可能性が得られたことから、DHODH遺伝子の機能解析と発がんに関連した研究を進める。具体的にはDHODH p.A347Tノックインマウスなどでの発がん実験などで今回の観察結果の確認は検討すべき重要な実験系と思われる。特に、このノックインマウスとkras活性化型トランスジェニックマウスやTrp53欠損マウスと掛け合わせることでの造腫瘍効果の増強などを検討することで、生殖細胞変異と他遺伝子体細胞変異とが組み合わさって発癌に至る可能性を追究したい。KRASについては実臨床でもDHODHの欠失とのco-occurrenceが報告されており、重要な実験と考えている。また、UK BiobankやTMMコホートのような前向きゲノムコホートデータは、DHODH遺伝子の変異体が肺がん発生に寄与している可能性、特に同遺伝子の変異がNSCLCの発生を引き起こす際に関連する環境曝露について、より包括的な証拠を提供することが期待される。今後はこのような動物実験を実施する前の、培養細胞系による類似の解析を実施し、細胞増殖能や細胞分化能、アポトーシス耐性化などの細胞生物学的解析を実施する。
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