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Pilot study for identification of familial lung cancer susceptible genes

Research Project

Project/Area Number 21K07111
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 50010:Tumor biology-related
Research InstitutionMiyagi Prefectural Hospital Organization Miyagi Cancer Center

Principal Investigator

安田 純  地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), 研究所全般, 所長 (00281684)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 伊藤 信  地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), 発がん制御研究部, 研究員 (10724619)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords肺がん / 遺伝性腫瘍 / エキソーム解析 / がん素因遺伝子 / 肺癌 / 前向きゲノムコホート
Outline of Research at the Start

肺癌の発がんにおいては喫煙などの環境因子の影響が大きい。しかしながら、親子、ないしはきょうだいで肺癌を発症している例が多数存在する。家族性の肺癌の素因遺伝子の単離はこれまで報告がなく、臨床的にも非常に重要である。近親発症を認める40人のがん部、非がん部のエキソーム解析を実施し、生命情報科学的解析で肺癌の発症確率を上昇させるような遺伝子変異候補を絞り込む。候補遺伝子について、肺がん発症の集積の有無を東北大学東北メディカル・メガバンク機構の前向けゲノムコホートのデータ分析によって、最終的に肺がんのがん抑制遺伝子の同定を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

非小細胞肺癌の発生には環境・行動因子の他、遺伝的要因も寄与するとされる。家族発症肺癌症例の全エクソーム解析(WES)を行った報告は世界的にも少ない。宮城県立がんセンター呼吸器外科において家族で肺癌を発症し手術を受けた患者23人の臨床情報と病理標本を収集し、生殖細胞系列と体細胞系列の両方のWESを行った。体細胞系列ではEGFRとTP53遺伝子など頻出の変異が検出された一方、生殖細胞系列ではMiller症候群の原因遺伝子であるDHODH遺伝子の病的変異p.A347Tが同一家系内で共有されていた。本知見は論文としてまとめることができたが、その後他病院での手術症例の検体収集に努めている。また並行して院内で類似症例の探索のためにがん遺伝子パネル検査を受検した肺癌患者などで同遺伝子の変異の有無を探索することを検討したが、保険収載されているがん遺伝子パネル検査ではDHODH遺伝子は解析対象とはなっておらず、類似症例の探索には時間がかかっている。一方で、C-bioportalなどのデータベース検索では論文にも記載した通り、肺癌の一部症例でDHODHの欠失が検出されており、さらに癌ドライバー遺伝子との相互作用ないしは相互排他性についてさらに検討したところ、KRAS遺伝子とのco-occurrenceが統計学的に有意に観察されることを見出した。KRAS遺伝子の変異は肺癌患者では喫煙との関連が指摘されており、DHODH遺伝子変異による肺癌発症における喫煙の関連を今後検討する予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

その後他病院での手術症例の検体収集に努めている。倫理申請などの手続きも変更が必要である。

Strategy for Future Research Activity

今回の研究で、宮城県南部というある程度限定的な領域と想定していたが、想定以上にゲノム配列の多様性が観察されたことから、同様の探索を続ける意義は大きくないと想定される。一方でこれまで指摘されたことのないピリミジン代謝に関連する遺伝子多型が肺癌発症などに関与する可能性が得られたことから、DHODH遺伝子の機能解析と発がんに関連した研究を進める。具体的にはDHODH p.A347Tノックインマウスなどでの発がん実験などで今回の観察結果の確認は検討すべき重要な実験系と思われる。特に、このノックインマウスとkras活性化型トランスジェニックマウスやTrp53欠損マウスと掛け合わせることでの造腫瘍効果の増強などを検討することで、生殖細胞変異と他遺伝子体細胞変異とが組み合わさって発癌に至る可能性を追究したい。KRASについては実臨床でもDHODHの欠失とのco-occurrenceが報告されており、重要な実験と考えている。また、UK BiobankやTMMコホートのような前向きゲノムコホートデータは、DHODH遺伝子の変異体が肺がん発生に寄与している可能性、特に同遺伝子の変異がNSCLCの発生を引き起こす際に関連する環境曝露について、より包括的な証拠を提供することが期待される。今後はこのような動物実験を実施する前の、培養細胞系による類似の解析を実施し、細胞増殖能や細胞分化能、アポトーシス耐性化などの細胞生物学的解析を実施する。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (36 results)

All 2024 2023 2022 2021 Other

All Journal Article (17 results) (of which Peer Reviewed: 17 results,  Open Access: 17 results) Presentation (18 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] <scp>FAXC</scp> interacts with <scp>ANXA2</scp> and <scp>SRC</scp> in mitochondria and promotes tumorigenesis in cholangiocarcinoma2024

    • Author(s)
      Fujimori Haruna、Shima‐Nakamura Mao、Kanno Shin‐Ichiro、Shibuya‐Takahashi Rie、Mochizuki Mai、Mizuma Masamichi、Unno Michiaki、Wakui Yuta、Abue Makoto、Iwai Wataru、Fukushi Daisuke、Satoh Kennich、Yamaguchi Kazunori、Shindo Norihisa、Yasuda Jun、Tamai Keiichi
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 115 Issue: 6 Pages: 1-14

    • DOI

      10.1111/cas.16140

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Morphometric analysis of nuclear shape irregularity as a novel predictor of programmed death-ligand 1 expression in lung squamous cell carcinoma2023

    • Author(s)
      Saito-Koyama Ryoko、Tamai Keiichi、Yasuda Jun、Okamura Yasunobu、Yamazaki Yuto、Inoue Chihiro、Miki Yasuhiro、Abe Jiro、Oishi Hisashi、Sato Ikuro、Sasano Hironobu
    • Journal Title

      Virchows Archiv

      Volume: - Issue: 4 Pages: 609-620

    • DOI

      10.1007/s00428-023-03548-z

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Management of patients with presumed germline pathogenic variant from tumor-only genomic sequencing: A retrospective analysis at a single facility2023

    • Author(s)
      Kawamura Maako.....Yasuda Jun, et al.
    • Journal Title

      Journal of Human Genetics

      Volume: 68 Issue: 6 Pages: 399-408

    • DOI

      10.1038/s10038-023-01133-5

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  • [Journal Article] Multi-gene Liquid Biopsy to Detect Resistance to First-line Osimertinib in Patients With<i>EGFR</i>-mutated Lung Adenocarcinoma2023

    • Author(s)
      ITO SHIN、TSURUMI KYOJI、SHINDO NORIHISA、SOMA SATOSHI、YAMAGUCHI KAZUNORI、TAMAI KEIICHI、MOCHIZUKI MAI、FUJIMORI HARUNA、MORITA MAMI、WATANABE KANA、SUZUKI AYA、FUKUHARA TATSURO、YASUDA JUN
    • Journal Title

      Anticancer Research

      Volume: 43 Issue: 11 Pages: 5031-5040

    • DOI

      10.21873/anticanres.16702

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    • Author(s)
      Sato Yukuto、Yasuda Jun、Sakurai Masahiro
    • Journal Title

      Journal of Freshwater Ecology

      Volume: 39 Issue: 1 Pages: 1-12

    • DOI

      10.1080/02705060.2023.2293171

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    • Author(s)
      Yasumoto Akihiro、Fujimori Haruna、Mochizuki Mai、Shibuya-Takahashi Rie、Nakamura-Shima Mao、Shindo Norihisa、Yamaguchi Kazunori、Fukushi Daisuke、Wakui Yuta、Sugai Takahiro、Iwai Wataru、Abue Makoto、Sato Ikuro、Satoh Kennichi、Katayose Yu、Yasuda Jun、Shibata Chikashi、Tamai Keiichi
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 655 Pages: 59-67

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2023.03.025

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  • [Journal Article] <scp>CD271</scp> promotes proliferation and migration in bladder?cancer2023

    • Author(s)
      Myoen Shingo、Mochizuki Mai、Shibuya‐Takahashi Rie、Fujimori Haruna、Shindo Norihisa、Yamaguchi Kazunori、Yasuda Jun、Abe Jiro、Imai Takayuki、Sato Ikuro、Adachi Hisanobu、Kawamura Sadafumi、Ito Akihiro、Tamai Keiichi
    • Journal Title

      Genes to Cells

      Volume: 29 Issue: 1 Pages: 73-85

    • DOI

      10.1111/gtc.13087

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  • [Journal Article] Clinical and genomic features of non‐small cell lung cancer occurring in families2023

    • Author(s)
      Miyabe Shingo、Ito Shin、Sato Ikuro、Abe Jiro、Tamai Keiichi、Mochizuki Mai、Fujimori Haruna、Yamaguchi Kazunori、Shindo Norihisa、Shima Hiroshi、Yamazaki Tomoko、Abue Makoto、Okada Yoshinori、Yasuda Jun
    • Journal Title

      Thoracic Cancer

      Volume: 14 Issue: 10 Pages: 940-952

    • DOI

      10.1111/1759-7714.14825

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  • [Journal Article] A novel 8.57‐kb deletion of the upstream region of <i>PRKAR1A</i> in a family with Carney complex2022

    • Author(s)
      Ito Shin、Hashimoto Aya、Yamaguchi Kazunori、Kawamura Sadafumi、Myoen Shingo、Ogawa Maki、Sato Ikuro、Minato Takamichi、Miyabe Shingo、Nakazato Akira、Fujii Keitaro、Mochizuki Mai、Fujimori Haruna、Tamai Keiichi、Niihori Tetsuya、Aoki Yoko、Sugawara Akira、Sasano Hironobu、Shima Hiroshi、Yasuda Jun
    • Journal Title

      Molecular Genetics &amp; Genomic Medicine

      Volume: 10 Issue: 3

    • DOI

      10.1002/mgg3.1884

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  • [Journal Article] PP6 deficiency in mice with KRAS mutation and Trp53 loss promotes early death by PDAC with cachexia-like features.2022

    • Author(s)
      Fukui K, Nomura M, Kishimoto K, Tanuma N, Kurosawa K, Kanazawa K, Kato H, Sato T, Miura S, Miura K, Sato I, Tsuji H, Yamashita Y, Tamai K, Watanabe T, Yasuda J, Tanaka T, Satoh K, Furukawa T, Jingu K, Shima H.
    • Journal Title

      Cancer Sci.

      Volume: 印刷中 Issue: 5 Pages: 1613-1624

    • DOI

      10.1111/cas.15315

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    • Author(s)
      Fujii Keitaro、Morita Shinkichi、(中略)、Yasuda Jun、Satoh Kennichi、Sato Ikuro、Saito‐Koyama Ryoko、Fujishima Fumiyoshi、Sasano Hironobu、Kato Yukinari、Matsuura Kazuto、Asada Yukinori、Tamai Keiichi
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 113 Issue: 8 Pages: 2878-2887

    • DOI

      10.1111/cas.15340

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    • Author(s)
      Shiga Naomi、Yamaguchi-Kabata Yumi、Igeta Saori、Yasuda Jun、Tadaka Shu、Minato Takamichi、Watanabe Zen、Kanno Junko、Tamiya Gen、Fuse Nobuo、Kinoshita Kengo、Kure Shigeo、Kondo Akiko、Tachibana Masahito、Yamamoto Masayuki、Yaegashi Nobuo、Sugawara Junichi
    • Journal Title

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      Volume: 9 Issue: 1 Pages: 1-9

    • DOI

      10.1038/s41439-022-00213-w

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    • Journal Title

      Cancer Medicine

      Volume: 12 Issue: 5 Pages: 6170-6181

    • DOI

      10.1002/cam4.5349

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      Nakazato Akira、Mochizuki Mai、Shibuya-Takahashi Rie、Fujimori Haruna、Fujii Keitaro、Saijoh Satoshi、Morita Shinkichi、Yamazaki Tomoko、Imai Takayuki、Sato Ikuro、Satoh Kennichi、Yamaguchi Kazunori、Sugamura Kazuo、Yasuda Jun、Matsuura Kazuto、Shojaku Hideo、Asada Yukinori、Tamai Keiichi
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 12 Issue: 1 Pages: 17751-17751

    • DOI

      10.1038/s41598-022-22736-6

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      Volume: 41 Issue: 9 Pages: 111723-111723

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2022.111723

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      ITO SHIN、SATO IKURO、MOCHIZUKI MAI、YAMAGUCHI KAZUNORI、TAMAI KEIICHI、MINATO TAKAMICHI、TANUMA NOBUHIRO、SHIMA HIROSHI、YASUDA JUN
    • Journal Title

      Anticancer Research

      Volume: 41 Issue: 3 Pages: 1341-1348

    • DOI

      10.21873/anticanres.14891

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    • Author(s)
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    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 16 Issue: 1 Pages: e0236907-e0236907

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0236907

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    • Author(s)
      伊藤 信
    • Organizer
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    • Organizer
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Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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