シングルセル解析による腫瘍微小環境PD-1陽性制御性T細胞の分化メカニズムの解明
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21K07112
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
入江 拓磨 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 研究員 (50625944)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | 制御性T細胞 / 腫瘍浸潤リンパ球 / 腫瘍微少環境 / シングルセルATAC-seq / シングルセルRNA-seq / 腫瘍免疫学 / PD-1 / シングルセル解析 / ATAC-seq |
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| Outline of Research at the Start |
腫瘍局所のTregのシングルセルRNA-seqとシングルセルATAC-seq解析によって、腫瘍環境下におけるTregの機能分化、特にPD-1陽性制御性T細胞への分化過程を明らかにする。情報学的解析によりTreg中のPD-1の発現制御や分化に関わる転写因子、エンハンサー領域を抽出し、推定された転写因子、エンハンサー領域をin vitro, in vivoの実験的に検証する。以上を通じて腫瘍環境中のTregの分化の制御メカニズムを明らかにし、将来的にTregをターゲットとした薬剤開発の可能性や免疫チェックポイント阻害剤の効果予測バイオマーカーの同定を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒトの固形腫瘍局所には活性化制御性T細胞が多く浸潤し、がんに対する免疫応答を抑制していることが知られているが、腫瘍局所での制御性T細胞の多様性やそれぞれの細胞集団の働き、腫瘍特異的な表現型への変化やエピゲノムによる分化の制御に関しては解明されていない点が多い。我々の研究室では、腫瘍環境下の制御性T細胞におけるPD-1発現が、制御性T細胞の機能の抑制に関わること、免疫チェックポイント阻害薬によってその抑制が解除されることを明らかにした。しかしながら、腫瘍局所のPD-1陽性制御性T細胞の表現型やクロマチン状態の詳細に関しては不明な点が多い。本研究では、制御性T細胞のシングルセルレベルのオープンクロマチン解析とトランスクリプトーム解析を実施することで、腫瘍環境下における制御性T細胞の機能の変遷を明らかにする、特にPD-1陽性制御性T細胞への分化過程に着目し、その生物学的意義を明らかにし、将来的に新規のがん免疫療法の効果予測マーカーや制御性T細胞を標的とした免疫療法の開発を目指す。
本年度ではこれまでに実施した末梢血中、正常部位、肺がんおよび胃がん中の制御性T細胞のシングルセルRNA-seq、シングルセルATAC-seqの統合的な情報解析を通じて制御性T細胞の活性化に重要な転写因子を抽出した。その中のBATFについて培養細胞、マウスを用いたin vitroおよびin vivoによる機能解析を進めた結果、腫瘍に浸潤している制御性T細胞の分化を促進する重要な転写因子であることを明らかにした。この研究成果についてはScience Immunology誌に掲載された (PMID: 36206353)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでの研究成果を論文化することができた。順調に進行していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
同一細胞内でシングルセルATAC-seqとシングルセルRNA-seqを実施するマルチオーム解析やがん種横断的な解析を通じ腫瘍中の制御性T細胞の活性化メカニズムの理解を深め、引き続き治療ターゲットになるような重要な因子の絞り込み、機能解析を進めたい。
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Report
(2 results)
Research Products
(9 results)
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[Journal Article] Lactic acid promotes PD-1 expression in regulatory T cells in highly glycolytic tumor microenvironments2022
Author(s)
Kumagai S, Koyama S, Itahashi K, Tanegashima T, Lin YT, Togashi Y, Kamada T, Irie T, Okumura G, Kono H, Ito D, Fujii R, Watanabe S, Sai A, Aokage K, Suzuki J, Ishii G, Kuwata T, Sakamoto N, Kawazu M, Ueno T, Mori T, Yamazaki N, Tsuboi M, Yatabe Y, Kinoshita T, Doi T, Shitara K, Mano H, Nishikawa H
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Journal Title
Cancer Cell
Volume: 40
Issue: 2
Pages: 201-218
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Highly immunogenic cancer cells require activation of the WNT pathway for immunological escape2021
Author(s)
Takeuchi Y, Tanegashima T, Sato E, Irie T, Sai A, Itahashi K, Kumagai S, Tada Y, Togashi Y, Koyama S, Akbay EA, Karasaki T, Kataoka K, Funaki S, Shintani Y, Nagatomo I, Kida H, Ishii G, Miyoshi T, Aokage K, Kakimi K, Ogawa S, Okumura M, Eto M, Kumanogoh A, Tsuboi M, Nishikawa H
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Journal Title
Science Immunology
Volume: 6
Issue: 65
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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