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Regulatory mechanisms of attenuating DNA replication stress mediated by a prostate cancer-associated gene SPOP

Research Project

Project/Area Number 21K07126
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 50010:Tumor biology-related
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

Maekawa Masashi  慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 講師 (10771917)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
KeywordsSPOP / DNA複製 / 脂質代謝 / タンパク質代謝 / 前立腺癌細胞 / 角化細胞 / DNA複製ストレス / ゲノム不安定性 / 前立腺癌
Outline of Research at the Start

我々の細胞のDNA複製時においては、DNAの過剰複製やDNAの絡み合い等に起因する「DNA複製ストレス」が頻繁に発生している。このDNA複製ストレスを解除するシステムが破綻する事により、多様な癌で検出されている融合遺伝子などが発生し、ゲノム不安定性を引き起こし、発癌が加速する事が知られている。本研究では、研究代表者が独自に見出してきたDNA複製ストレス解除に必須なユビキチンリガーゼ複合体の足場タンパク質SPOPの機能をタンパク質代謝と脂質代謝の両側面から分子レベルで解明する。

Outline of Final Research Achievements

This study aimed to elucidate the molecular mechanisms of SPOP (speckle type POZ protein), a substrate recognition receptor for cullin-3 (CUL3) ubiquitin ligase,-mediated prevention of genomic instability. We found that SPOP has a critical role in DNA replication licensing, which is essential for the G1/S phase transition in HaCaT cells. SPOP knockdown inhibited translation of Cdc6 and Cdt1 mRNA, which are required for DNA replication licensing. Our untargeted lipidomics also showed that neutral lipid species were significantly reduced in SPOP-, Cdc6- or Cdt1-knockdown cells, in which DNA replication licensing was inhibited. Our results suggested that SPOP is required for the G1/S transition, and neutral lipid species may be lipid signatures during the phase.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

前立腺癌は男性の罹患率が急増している癌種であり、高齢化社会を迎えている我が国において、その発症機構を解明し、治療法のレパートリーを拡充することは極めて重要である。SPOP (speckle type POZ protein)は前立腺癌患者の約15%においてアミノ酸変異が見られる前立腺癌関連遺伝子である。そこで本研究ではSPOPの分子機能の詳細に迫った。解析の結果、SPOPが前立腺癌細胞におけるDNA複製ストレス解除に関わるだけでなく、正常な皮膚角化細胞においては、DNA複製の正常な進行 (DNA複製ライセンシング)に必須な遺伝子であることを明らかにした。

Report

(4 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (5 results)

All 2023 2022 2021

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] SPOP is essential for DNA replication licensing through maintaining translation of CDT1 and CDC6 in HaCaT cells2023

    • Author(s)
      Sanada Sayoko、Maekawa Masashi、Tate Sota、Nakaoka Hiroki、Fujisawa Yasuhiro、Sayama Koji、Higashiyama Shigeki
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 651 Pages: 30-38

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2023.02.012

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] G1/S arrest細胞の脂質シグナチュアの解析2023

    • Author(s)
      大谷航平, 前川大志, 津川裕司, 有田誠
    • Organizer
      第17回 メタボロームシンポジウム
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] ヒト角化細胞におけるSPOPの生理機能の解明2022

    • Author(s)
      眞田紗代子、前川大志、東山繁樹
    • Organizer
      第81回 日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] ヒト角化細胞におけるSPOPの生理機能の解明2022

    • Author(s)
      眞田紗代子、前川大志、田手壮太、戸澤麻美、森秀樹、中岡啓喜、東山繁樹
    • Organizer
      第31回 日本形成外科学会基礎学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Novel functions of SPOP in the DNA replication process2021

    • Author(s)
      Masashi Maekawa, Ryuta Watanabe, Sayoko Sanada, Shigeki Higashiyama
    • Organizer
      第94回 日本生化学会大会 シンポジウム
    • Related Report
      2021 Research-status Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2025-01-30  

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