Mechanisms analysis of lung cancer suppression and cell death by an autophagy inducible gene BHLHE41.
| Project/Area Number |
21K07129
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
古川 龍彦 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (40219100)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
河原 康一 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (00400482)
山本 雅達 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 助教 (40404537)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | BHLHE41 / オートファジー / 細胞死 / アポトーシス / 非小細胞肺癌 / MYC / 肺がん / 腫瘍発生 |
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| Outline of Research at the Start |
BHLHE41は転写因子としてサーカディアンリズムや細胞分化の制御など多彩な場面での役割が報告されている。我々はこれまでの解析からBHLHE41は肺がんの早期の悪性化に関与している腫瘍抑制分子であることを示す結果を得てきた。
本研究では① BHLHE41発現の誘導で肺がん細胞におこるオートファジー細胞死の機構を解析し、BHLHE41の直接の機能を明らかにする。② 肺がん悪性化進行過程でのBHLHE41の悪性化抑制機構 ③ 肺がん悪性化進行過程でのBHLHE41タンパク質の発現抑制機構を調べる。
これらを通じて肺がんの早期の進展でのオートファジー細胞死の役割を明らかにし、最終的には肺がんの新規の治療標的の同定を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
分子標的治療薬や免疫チェックポイント阻害治療によって肺癌の治療成績は改善したが、現在も肺がんはがんの死亡原因の一位であり、その発生機構は不明な点が多く残されており、その解明と新たな治療法の確立が求められている。
BHLHE41はサーカディアンリズムの制御や細胞の分化などで働く抑制性の転写制御因子である。我々は手術検体177例の免疫組織染色の結果からBHLHE41タンパク質の発現は正常細胞、早期の非浸潤的肺がん細胞に限られており、BHLHE41の腫瘍での発現は患者の予後良好（P＝0.00992）と相関があること、BHLHE41が肺がん細胞株にオートファジー細胞死を誘導することを見出した。これらのことからBHLHE41は肺がん発生の早期に不活化されるがん抑制分子とであると考えられる。
BHLHE41のオートファジ細胞死誘導でのアポトーシスの抑制に注目した。アポトーシスに働くBAX遺伝子はTP53の安定化によって発現が誘導されることが以前に報告されている。野生型P53を持つ肺腺がん細胞においてBHLHE41の発現誘導によってTP53たんぱく質発現は上昇するが、BAXのmRNAとたんぱく質の発現が減少する矛盾する結果を見出した。変異型TP 53を発現している肺がん細胞株でもBHLHE41発現によるBAXの発現の減少は観察された。
BHLHE41発現によるBAXの発現制御についてのBAX 5’UTRのルシフェラーゼ解析とCHIPアッセイからTP53とMYCがBAXの発現誘導に関わっていることBHLHE41はMYCに競合してBAXの発現を抑制していると考えられる結果を得ている。さらにBHLHE41が一部のMYCターゲット分子の発現を低下させる結果を得ており、BHLHE41はMYCターゲット分子の一部の発現を阻害する分子として機能していることが分かってきた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
肺癌の in vitro誘導系の確立については報告者から提供を受けることができなかったため、ドライバー遺伝子として既存の報告をもとに当初予定していたRAS遺伝子よりも増殖の抑制の比較として阻害剤がすでに確立したのあるチロシンキナーゼ群を用いることに計画を一部変更したために時間を要している。また大学院の学生の卒業、実験室の異動などの研究環境の変化があった。
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| Strategy for Future Research Activity |
BHLHE41発現誘導におけるオートファジ―細胞死の機構の解析を引き続き優先して進める。アポトーシスの抑制とともにフェロトーシスとの関連についても検討を行う。また、MYCの阻害を介した腫瘍細胞を用いた腫瘍細胞増殖と腫瘍発生の抑制についても検討する。また、MYCのターゲットの遺伝子でBHLHE41により抑制されるものとされないものを区別するための網羅的発現解析を行う。
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Report
(1 results)
Research Products
(11 results)
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[Journal Article] Acteoside from Conandron ramondioides Reduces Microcystin-LR Cytotoxicity by Inhibiting Intracellular Uptake Mediated by OATP1B3.2023
Author(s)
Takumi S, Hashimoto K, Tomioka M, Sato M, He W, Komatsu Y, Aoki S, Ikeda R, Shiozaki K, Furukawa T, Komatsu M
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Journal Title
Planta Med.
Volume: 88
Issue: 06
Pages: 616-623
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Clinical significance of ALKBH4 expression in non-small cell lung cancer.2022
Author(s)
Aoki M, Ueda K, Kamimura G, Iwamoto Y, Ikehata M, Tabata K, Sakagami Y, Morizono S, Tokunaga T, Umehara T, Harada-Takeda A, Maeda K, Nagata T, Kariatsumari K, Furukawa T, Tsujikawa K, Sato M.
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Journal Title
Transl Cancer Res.
Volume: 11
Issue: 7
Pages: 2040-2049
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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