胃がん関連長鎖non-coding RNAによるストレス顆粒と発がん機構の解析
| Project/Area Number |
21K07130
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
北嶋 洋志 札幌医科大学, 医学部, 助教 (90777971)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 拓 札幌医科大学, 医学部, 教授 (20381254)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 胃がん / lncRNA / ストレス顆粒 / アポトーシス / long non-coding RNA / 長鎖non-coding RNA / 免疫応答 |
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| Outline of Research at the Start |
長鎖non-coding RNAはタンパク質をコードしない200塩基以上の長さを持つnon-coding RNAであり、近年がんなどの疾患との関わり数多く報告される。申請者は慢性胃炎・胃がんに関連する長鎖non-coding RNAを同定し、さらにストレス顆粒様構造の形成を促すことを見出した。本研究の概要は、新規長鎖non-coding RNAによるストレス顆粒を介した発がんおよび免疫応答の分子メカニズムを明らかにすることであり、炎症と発がんをつなぐlncRNAの分子機能に基づく予防・診断・治療へ応用することを目指している。
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らは先行実験により、慢性胃炎および胃がんで発現が亢進する長鎖非コードRNA（lncRNA） TM4SF1AS1が、ストレス顆粒の形成促進とアポトーシスの抑制に関与することを明らかにしたが、その詳細なメカニズムはまだ不明である。TM4SF1AS1と相互作用することが示唆されたRACK1は、MTK1とp38/JNKの活性化を介してアポトーシスを引き起こす一方、ストレス顆粒内に隔離されアポトーシスが抑制されることが報告されている。TM4SF1AS1の過剰発現によって形成促進されたストレス顆粒にはRACK1が局在し、TM4SF1AS1のノックダウンはストレス顆粒の減弱とアポトーシスを誘導するため、TM4SF1AS1とRACK1によるアポトーシスへの影響と機能的関連についてダブルノックダウン実験により検証した。その結果、TM4SF1AS1のノックダウンにより誘導されたアポトーシスは、その後のRACK1のノックダウンによって抑制されることが示唆された。またTM4SF1AS1がストレス顆粒形成を促進するメカニズムについて検討した。ストレス顆粒の形成には、翻訳開始因子eIF2αのリン酸化による翻訳開始阻害が大きく関与するが、ウェスタンブロットではTM4SF1AS1の過剰発現やノックダウンはeIF2αのリン酸化に影響しなかった。一方、eIF4F複合体による翻訳開始の阻害がノンカノニカルなストレス顆粒の形成に関与することが報告されており、TM4SF1AS1が4E-BP1のリン酸化に影響を与えるかどうかを検証した。TM4SF1AS1の過剰発現は4E-BP1のリン酸化を抑制し、一方でノックダウンは4E-BP1のリン酸化を亢進することが明らかとなった。以上から、TM4SF1AS1はeIF4F複合体による翻訳開始に影響し、ノンカノニカルなストレス顆粒の形成に関与する可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
TM4SF1AS1とRACK1のダブルノックダウンを行った結果、TM4SF1AS1が特にRACK1による早期アポトーシスの誘導を抑制することが明らかとなった。ストレス顆粒形成においては、TM4SF1AS1はリン酸化eIF2αによる翻訳開始阻害ではなく、脱リン酸化4E-BP1を介したeIF4F複合体による翻訳開始を阻害し形成されるノンカノニカルなストレス顆粒に関与することが示唆された。また、本研究計画と並行して論文の準備と投稿作業を行なってきた。以上より全体的におおむね順調に進展しているものと判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
がん細胞におけるTM4SF1AS1によるストレス顆粒の機能として、RACK1などのアポトーシスに関連するタンパク質以外にも転写産物を隔離し翻訳を制御することが想定される。先に行ったChIRP RNA-seqにより、TM4SF1AS1と相互作用し関連する可能性のあるRNA分子を同定し、さらにアポトーシスに関連するmRNAがエンリッチすることを確認した。次年度はTM4SF1AS1によって標的とされ翻訳制御を受けるアポトーシス遺伝子の絞り込みを試みる。
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Report
(2 results)
Research Products
(11 results)
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[Presentation] A lncRNA associated with chronic gastritis and gastric cancer inhibits apoptosis through stress granule formation2022
Author(s)
Hiroshi Kitajima, Reo Maruyama, Akira Takasawa, Takeshi Niinuma, Eiichiro Yamamoto, Kazuya Ishiguro, Ayano Yoshido, Masahiro Kai, Makoto Osanai, Takashi Tokino, Hiroshi Nakase, Hiromu Suzuki
Organizer
The 40th Sapporo International Cancer Symposium 2022
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Int'l Joint Research
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[Presentation] A lncRNA associated with chronic gastritis and gastric cancer promotes stress granule formation and inhibits apoptosis2022
Author(s)
Hiroshi Kitajima, Reo Maruyama, Takeshi Niinuma, Akira Takasawa, Eiichiro Yamamoto, Kazuya Ishiguro, Ayano Yoshido, Masahiro Kai, Takashi Tokino, Hiroshi Nakase, Hiromu Suzuki
Organizer
第23回日本RNA学会年会
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[Presentation] A lncRNA associated with chronic gastritis and gastric cancer promotes stress granule formation and inhibits apoptosis.2022
Author(s)
Hiroshi Kitajima, Reo Maruyama, Takeshi Niinuma, Akira Takasawa, Eiichiro Yamamoto, Kazuya Ishiguro, Ayano Yoshido, Masahiro Kai, Makoto Osanai, Takashi Tokino, Hiroshi
Organizer
第81回日本癌学会学術総会
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[Presentation] A long non-coding RNA associated with chronic gastritis and gastric cancer inhibits apoptosis by promoting stress granule formation2021
Author(s)
Hiroshi Kitajima, Reo Maruyama, Akira Takasawa, Takeshi Niinuma, Eiichiro Yamamoto, Kazuya Ishiguro, Ayano Yoshido, Masahiro Kai, Makoto Osanai, Takashi Tokino, Hiroshi Nakase, Hiromu Suzuki
Organizer
第80回日本癌学会学術総会
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[Presentation] Identification of a long non-coding RNA associated with gastritis and gastric cancer2021
Author(s)
Hiroshi Kitajima, Reo Maruyama, Takeshi Niinuma, Akira Takasawa, Eiichiro Yamamoto, Kazuya Ishiguro, Masahiro Kai, Ayano Yoshido, Hiroshi Nakase, Takashi Tokino, Hiromu Suzuki
Organizer
第22回日本RNA学会年会
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[Presentation] A long non-coding RNA associated with chronic gastritis and gastric cancer promotes stress granule formation and inhibits apoptosis and gastric cancer2021
Author(s)
Hiroshi Kitajima, Reo Maruyama, Akira Takasawa, Takeshi Niinuma, Eiichiro Yamamoto, Kazuya Ishiguro, Ayano Yoshido, Masahiro Kai, Makoto Osanai, Takashi Tokino, Hiroshi Nakase, Hiromu Suzuki
Organizer
The 39th Sapporo International Cancer Symposium 2021
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